在一项人类Ⅰ期CodeBreak 100研究中，研究者对AMG 510在患有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中进行了评估，其中包括一组经过大量预处理的大肠癌患者（n=42）。中位随访7.9个月（范围：4.2-15.9）后，中期分析结果显示疾病处于稳定期的平均维持时间为4.2个月。[1]中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为10.1个月。39例患者中有18例被观察到肿瘤缩小，所有剂量的基线后肿瘤数据均可用。并且这种药物耐受性很好，没有被观察到剂量限制性毒性。而AbGn-107在胰腺癌、胆管癌和胃癌患者中显示出活性。[2]
图1 AMG 510治疗CRC患者的基线特征
图2 AMG 510治疗CRC患者的疗效数据
ORR：只有使用960mg剂量的患者获得一定的缓解，但960mg组的ORR仅为12%，结果并不乐观。
图3 AMG 510治疗CRC患者的PFS
PFS：所有患者的中位PFS为4.0个月，而960mg组为4.3个月，差别也并不明显，而且持续时间也不长。
图4 AMG 510治疗CRC患者的OS
OS：所有患者的OS为10.1个月，960mg组目前未可测
在接受媒体采访时，华盛顿大学医学院的肿瘤医学副教授，威斯康星州医学院的医生Andrew L.Coveler讨论了这两种药物在未来临床试验中的下一步研究。
Q：您能谈谈在CRC中探索AMG 510的基本原理吗？
A：AMG 510是第一个真正进入胃肠道癌症患者体内的KRAS G12C抑制剂。迄今为止，KRAS编码的蛋白酶一直是难以降解的酶，且大约40%的结肠癌有KRAS突变，因此对结肠癌，抑制KRAS突变被认为是有用的。AMG 510将与其他药物联合使用，如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（Erbitux、Vectibix）。
Q：您能谈谈这个研究入组的患者吗？
A：在整个研究中，有各种各样的患者，基本上包括任何有KRAS G12C突变的患者。所有患者都进行了大量的预治疗。这些患者通过5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI]的标准治疗，并接受单剂AMG 510。
Q：AMG 510是否在其他研究中显示出疗效？
A：事实上，AMG 510最受关注的是被运用于KRAS G12C突变的肺癌患者。研究者发现当导致肺癌的原因是一些特异性基因（如ALK和ROS1）突变时，AMG 510等药物显示出良好的治疗效果。
Q：在ASCO 2020虚拟项目阶段，有哪些发现？
A：这项研究包括42名经过预治疗的结直肠癌患者。有29名患者的病情得到了有效控制。这表达了AMG 510针对KRAS患者的治疗作用。研究者的下一步将是观察AMG 510如何与其他药物联合使用。
Q：AMG 510的安全性如何？
A：总的来说，这是一种耐受性很好的口服药物。在第一阶段的研究中，研究者通常会寻找剂量限制性毒性，而这种药物却没有这些毒性。就安全性而言，大多数不良事件是轻微的，其中腹泻是最常见的，其次是疲劳和其他胃肠道不良反应，如恶心。但总的来说耐受性很好。
Q：您也参与了AbGn-107的第一阶段研究。您能谈谈这种药物治疗胃肠道恶性肿瘤的原理吗？
A：AbGn-107毒性很大，所以我们不能直接给予病人静脉注射。我们将其与抗体结合，使药物直接进入癌细胞。该靶点在不同的癌症中有不同的表达，但似乎主要在胰腺癌、胆管癌和胃癌中表达。这种表达有望给癌细胞带来高效化疗。
Q：对于AbGn-107的安全性，有什么发现吗？
A：总体而言，这种药物的耐受性很好。剂量限制性毒性主要是血液学毒性，这是最大的不良事件。还有其他一些次要的不良事件，包括一些酶升高和关节疼痛，但限制剂量的主要因素与白细胞计数或中性粒细胞减少有关。
Q：这些研究的下一步是什么？
A：对于AMG 510来说，与其他药物联合用药是非常具有前景的。AbGn-107对6名患者有轻微反应，胰腺癌患者获得了比预期更为稳定的疾病控制，未来将通过联合用药进一步研究。
参考文献：
1、Fakih M, Desai J, Kuboki Y, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15; abstr 4018). doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4018
2、Ko AH, Coveler AL, Schlechter BL, et al. Phase I, first-in-human study of AbGn-107, a novel antibody-drug conjugate (ADC), in patients with gastric, colorectal, pancreatic or biliary cancers. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15; abstr e16771). doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e16771
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