自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，是身体对抗癌症的正常储备。
赛诺菲斥资近10亿美元布局
7月8日，专注于开发创新型NK细胞疗法的Kiadis Pharma公司宣布，与制药巨头赛诺菲（Sanofi）达成研发许可协议，Kiadis将之前未公开的K-NK004项目的独家授权给赛诺菲。K-NK004是Kiadis公司一款专有的CD38 knock out (CD38KO) K-NK细胞产品。
根据协议，赛诺菲获得了K-NK004及其联合CD38靶向分子用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和其他CD38阳性血癌的全球独家研究、开发和商业化权利；此外，赛诺菲还获得了使用Kiadis的K-NK平台开发的两个未披露的临床前项目的独家权利。赛诺菲将负责并承担与授权K-NK项目相关的研发、制造、监管和商业活动相关的所有费用。Kiadis保留了PM21颗粒的专有权，并将向赛诺菲提供PM21颗粒，选择通用供体，由赛诺菲出资。
Kiadis将获得1750万欧元（1974万美元）的预付款，并有权在赛诺菲实现临床前、临床、监管和商业里程碑时获得高达8.575亿欧元（9.6748亿美元）的里程碑付款（合计近10亿美元），另外，Kiadis还将获得根据本协议开发的获批产品的销售额分成。
基于这项授权协议，赛诺菲计划将K-NK004与其开发的CD38单克隆抗体Sarclisa（isatuximab-irfc）联用，治疗MM患者，Sarclisa在今年3月获美国FDA批准上市，与泊马度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联用，治疗成年MM患者。这些患者至少接受过两种前期疗法，包括来那度胺（lenalidomide）和蛋白酶体抑制剂。
NK细胞是人体抵御癌症和感染的第一道防线，抗体与NK细胞协同杀伤肿瘤细胞，这一过程称为抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)。然而，使用抗CD38抗体（如Sarclisa®）治疗MM会同时消耗患者自身的NK细胞，因为天然NK细胞也表达CD38抗原。
Kiadis的CD38KO K-NK细胞（K-NK004）就是一种经过基因工程修饰的NK细胞，可以消除CD38的表达以抵抗这种消耗。因此，辅助输注CD38KO K-NK细胞可以激活NK细胞与抗体之间的自然协同作用，杀伤肿瘤细胞，达到最佳效果。
▲图片来源于：Kiadis官网
▲图片来源于：Kiadis官网
值得一提的是，2020年6月25日，Kiadis Pharma宣布，首位复发/难治性急性髓细胞性白血病（r/r AML）患者在俄亥俄州立大学综合癌症中心——詹姆斯癌症医院(OSUCCC-James)成功进行K-NK细胞给药。该K-NK细胞是基于其专有的FC21和通用供体平台，在OSUCCC-James细胞治疗实验室生产的“现货”NK细胞疗法。预计将为Kiadis公司的NK细胞候选产品K-NK003的开发计划提供宝贵的数据。
▲产品管线（图片来源于：Kiadis官网）
大型药企的强势布局
目前，NK细胞疗法已经成为一个炙手可热的领域，涌现了一批极具潜力的创新企业，例如Kiadis Pharma、Fate Therapeutics、NantKwest、Nkarta Therapeutics、Dragonfly Therapeutics等都是该领域的佼佼者。而就如赛诺菲此次斥资近10亿美元通过Kiadis公司布局该领域一样，NK细胞疗法一直以来都备受大型药企的青睐。
2020年4月2日强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司与Fate Therapeutics达成了高达31亿美元的合作协议，该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品，用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
2019年11月20日，艾伯维（AbbVie）与Dragonfly Therapeutics公司宣布了一项研究合作，双方旨在基于Dragonfly公司独有的TriNKET（Tri-specific NK cell engager therapies，三特异性NK细胞衔接器疗法）技术平台，进一步推进针对自身免疫疾病和肿瘤适应症的新型NK细胞免疫疗法的开发。
早前，Dragonfly公司基于其TriNKET技术平台已先后与Celgene和默沙东达成授权合作。2018年与默沙东的合作高达6.95亿美元，开发的一系列实体瘤项目；与Celgene的合作最早从2017年就开始，之后Celgene又多次以千万级的款项扩大双方的合作或获得产品授权许可，合作项目范围包括血液肿瘤和实体瘤。
Celgene在去年被制药巨头百时美施贵宝（BMS）收购，2020年7月6日，BMS与Dragonfly达成了一项新的研究合作，将基于Dragonfly专有的TriNKET技术开发针对多发性硬化症和神经炎症相关靶点的新型免疫疗法。BMS将获得多个新靶点候选药物的全球独家知识产权的选择权，而Dragonfly则获得5500万美元的预付款并还将有资格获得与研发、监管以及销售相关的里程碑付款以及获批产品潜在的销售版税。
此外，今年3月，Dragonfly还宣布完成了新一轮的融资，此次融资使其当前股权融资和合伙资本总额超过了3亿美元。加上正在进行的合作中产生的专利睡，该公司曾表示，未来将有资格获得多达100亿美元的里程碑付款。
2019年11月5日，武田（Takeda）制药有限公司和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣布了一项独家许可协议和研究协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR-NK细胞疗法（靶点包括CD19、BCMA等），用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。武田获得MD安德森癌症中心专有CAR-NK平台的使用权并负责合作研发产品的开发，制造和商业化；MD安德森癌症中心将获得相应的预付款和潜在的里程碑付款以及合作研发的药物在未来的销售额分成。
2019年9月，Samsara BioCapital领投了Nkarta Therapeutics的1.14亿美元B轮融资，以支持其“现货”NK细胞产品的临床开发计划（包括靶向NKG2D的同种异体NK细胞NKX101，以及其针对CD19的CAR-NK项目）。据悉，该公司于今年5月提交了NKX101的IND申请，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征(MDS)。
参考资料：
https://www.biospace.com/article/sanofi-licenses-natural-killer-cancer-program-from-kiadis-for-987-million/
https://www.nasdaq.com/articles/preclinical-oncology-biotech-nkarta-sets-terms-for-%24150-million-ipo-2020-07-02
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/takeda-and-md-anderson-announce-collaboration-to-accelerate-the--development-of-clinical-stage-off-the-shelf-car-nk-cell-therapy-platform/
https://www.prnewswire.com/news-releases/dragonfly-therapeutics-announces-new-research-collaboration-with-bristol-myers-squibb-to-develop-novel-therapeutic-candidates-for-multiple-sclerosis-and-neuro-inflammation-target-301088211.html
https://www.prnewswire.com/news-releases/dragonfly-therapeutics-completes-new-investment-round-301026455.html
https://ir.kiadis.com/news-releases/news-release-details/kiadis-announces-first-patient-enrolled-clinical-study-conducted
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