背景：

   自然杀伤细胞(NK)属于天然免疫系统，通过杀伤被感染的、外来的、应激的或转化的细胞来保护宿主。此外，NK细胞通过细胞间的相互作用协调抗肿瘤免疫反应。因此，人们在开发NK细胞在癌症中的治疗特性方面做出了重大努力。目前临床前和临床开发的策略包括过继转移治疗、直接刺激、募集NK细胞进入肿瘤微环境(TME)、阻断抑制NK细胞功能的受体以及通过治疗性调节TME来增强抗肿瘤NK细胞功能。

简介：

2020年7月20日，来自澳大利亚昆士兰医学研究院的Mark J. Smyth教授和美国西雅图佛瑞德·哈钦森癌症研究中心公共健康科学部的Kevin C. Barry课题组在Nature Immunology（IF: 20.479）杂志上发表题为“”的综述[1]。本文介绍了NK细胞-肿瘤循环，重点介绍了NK细胞生物学的最新进展，并对基于NK细胞的肿瘤免疫治疗的进展和存在的问题进行了讨论。

主要结果：

NK细胞-癌症循环。
 

   通过类比癌症-免疫循环，这里介绍NK细胞-癌症循环，讨论在NK细胞生物学的最新进展及其重要性对癌症免疫疗法。产生抗肿瘤免疫反应，人体需要启动和协调多种免疫细胞亚群的激活。正如Chen和Mellman所讨论的，免疫检查点阻断(ICB)在某些癌症中的成功表明，靶向单一分子或途径是有希望的，但最终不足以覆盖大多数癌症患者。因此，我们目前的挑战是在肿瘤微环境(TME)和继发性淋巴器官中定义额外的靶点，以克服这一局限性。

图1：人类和小鼠的NK细胞。

 
 根据CD56和CD16在人体内的表达以及CD11b和CD27在小鼠体内的表达，可以将简化的人NK细胞和小鼠NK细胞分为两个主要亚群。图中描述了在TME中NK细胞招募、激活和效应功能所需的重要分子。

图2：NK细胞-癌症循环。

   
为有效地消灭癌细胞，身体需要启动一种自我扩散的抗肿瘤免疫反应。NK细胞-癌症循环包括启动和最大化这种先天反应的功效的四个重要步骤。(1) NK细胞被募集进入TME;(2) NK细胞能识别癌细胞并充分激活;(3) NK细胞局部和系统杀伤癌细胞;(4) NK细胞协调先天免疫和适应性免疫，例如，通过警醒树突状细胞。最后，由于TME局部或远处的癌细胞被清除，抗原、趋化因子和危险相关的分子模式被释放，这进一步激发先天适应反应，使循环再次开始。

靶向NK细胞在癌症进展和挑战。
 

近40年的基础研究和临床前研究为NK细胞肿瘤免疫治疗的发展奠定了基础。理想的治疗方法应该是在NK细胞癌周期的每一个阶段改善NK细胞。在癌症患者中靶向NK细胞的一个主要问题是许多肿瘤中NK细胞浸润很少。因此，提高NK细胞介导的肿瘤免疫的一种主要方法是将体外活化的自体NK细胞(来自同一患者)或异体NK细胞(来自健康供体)过继转移。虽然过继转移T细胞会引起许多严重的副作用(如细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病等)，但NK细胞的转移相对安全。虽然在液体癌症患者中取得了令人鼓舞的结果，但实体癌症患者的应答率仍然不令人满意。NK细胞产物的基因工程是提高NK细胞转移治疗疗效的一种有前景的途径。
 

另一种令人鼓舞的方法是通过NK细胞表达嵌合抗原受体(CARs)来对抗肿瘤细胞表达的表面抗原。例如NK细胞表达抗-CD19 CARs能有效杀伤对CAR-阴性NK细胞介导的杀伤抵抗的自体急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞。同样，Li等人最近的研究表明，来自诱导多能干细胞(iPSCs)的抗中膜素CAR表达的NK细胞在异种移植模型中显著抑制了卵巢癌的生长。
 

NK细胞表达或上调多种抑制受体，如KIRs、NKG2A/CD94、程序性死亡-1 (PD-1)、T细胞免疫球蛋白和TIM-3、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)，T细胞免疫受体Ig和基于酪氨酸的免疫受体抑制基域（TIGIT）以及CD96。在多种情况下，这些抑制通路的潜在生物学机制，以及靶向这些大部分抑制性受体的临床效益，都需要进一步探索。

图3：正性和负性调节NC细胞-癌症循环的分子。

   NK细胞整合各种刺激或抑制信号，影响NK细胞癌周期的每一步。绿色是通过促进NK细胞活性对其产生正性调节影响的分子，红色是通过促进NK细胞活性对其产生负性调节影响的分子。这些负性信号是防止过度的免疫反应导致恶化组织损伤所必需的。然而，在TME中，这些途径被癌细胞劫持，以逃脱NK细胞介导的免疫，并阻断适应性免疫的启动。

图4：影响NK细胞-癌症循环各个步骤的治疗。

结论和展望：

   NK细胞的治疗潜力高得令人难以置信，而最近的研究发现，CAR介导的NK细胞毒性低且具有高应答率，这进一步说明了NK细胞作为潜在的免疫疗法在患者治疗中的重要性。以NK细胞为基础的免疫疗法在血液学癌症中更加有效，但在实体肿瘤的治疗中也取得了重要进展。使用这些细胞来靶向治疗癌症越来越令人兴奋，我们对NK细胞-癌症循环的理解也在不断发展。虽然NK细胞的细胞毒性是一种明显的效应功能，在控制癌症中发挥重要作用，但同样重要的作用是塑造TME和调节对癌症的适应性免疫反应。

原文链接：doi: 10.1038/s41590-020-0728-z.

参考文献：

1.    Bald T, Krummel MF, Smyth MJ, Barry KC: The NK cell-cancer cycle: advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat Immunol 2020.

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