一般抗体由可变区Fab和与恒定区Fc两部分组成。Fab段为抗原结合片段(fragment of antigen binding,Fab),相当于抗体分子的两个臂,由一个完整的轻链和重链的VH和CH1结构域组成。Fc段为可结晶段(fragment crystallizable,Fc)相当于Ig的CH2和CH3结构域,是Ig与效应分子或者细胞相互作用的部位。对于抗病毒中和抗体(如本文研究的抗HIV-1中和抗体)来说,其Fab可以结合抗原,介导中和病毒的活性;而其Fc可与各种效应细胞表面的Fc受体结合,介导各种诸如ADCC,ADCP,CDC等效应功能(Effector functions)。但是,关于中和活性与效应功能对于抗体总体功能孰轻孰重,二者相对贡献各占几成,目前尚无定论。
早在上世纪90年代,何大一团队就成功构建了HIV病毒体内复制的完整动力学图景,通过数学模型绘制了在抗病毒药物治疗下病毒复制的动力学曲线。而对于抗体,其功能除了抗病毒药物所能实现的阻断病毒感染新的细胞(de novo infection)外,同时其Fc介导的效应功能还具附加的清除病毒或已被感染细胞的作用。因此研究人员预测对于抗HIV-1中和抗体,如果缺失Fc功能(Fc Null,仅有中和活性),其病毒动力学应与抗病毒药物治疗相似;而具有完整Fc功能的抗体(Fc WT,具有中和活性和效应功能)治疗,会加速病毒颗粒和已感染细胞的清除,因此病毒载量下降会发生地更早、更快。
在此PNAS的研究中,研究人员首先利用了其团队自主开发的抗HIV-1双特异性中和抗体117/1400,构建了其Fc功能缺失的突变(Fc Null:L234F, L235E, P331S and N297A),他们发现这些突变能够消除抗体结合Fc受体的能力,但是相比野生型抗体,缺少Fc并不会影响抗体中和HIV-1的效果。
值得注意的是,在同期的PNAS背靠背发表了美国国立卫生研究院(NIH)Richard A. Koup课题组题为“Fc-mediated effector function contributes to the in vivo antiviral effect of an HIV neutralizing antibody”的文章,利用另一个HIV-1中和性抗体VRC07-523在恒河猴模型上报道了非常相似的结论。
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