CD19 CAR-T竟然也能治疗实体瘤？

继FDA于2017年8月批准Novartis的Kamriah、2017年10月批准Kite的Yescarta上市之后, 2020年7月24日，FDA批准Kite的CAR-T新药Tecartus上市。与此同时，临床和临床前的CAR-T研发管线也正如雨后春笋般地涌现，CAR-T疗法仿佛即将迎来期待已久的春天。

但是，CAR-T疗法在实际应用还面临着诸多挑战，其中最大的障碍就是其在实体瘤中响应率普遍较低。目前上市的3种CAR-T疗法无一例外均靶向CD19蛋白，而适应症当然也全部为B细胞恶性肿瘤。相比血液系统肿瘤，实体瘤致密的组织阻碍了CAR-T细胞的充分浸润，此外，实体瘤缺乏特异性靶点，且易受肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的干扰，重重原因使得CAR-T细胞在实体瘤中收效甚微。

2020年4月，预印本期刊BioRxiv刊登了名为《CD19-targeting CAR T cells potently redirected to kill solid tumor cells》的研究论文，为CAR-T细胞高效治疗实体瘤提供了一种新的思路：

本论文的通讯作者为PaulRennert，他是初创药企Aleta BioTherapeutics公司的CEO。在创建Aleta BioTherapeutics之前，他曾经在Biogen工作了17年之久（1995-2012），并于2012年创立了咨询公司SugarCone Biotech Consultants。

Aleta公司致力于拓展CAR-T技术的潜力边界。我们前面已经提到，靶向CD19的CAR-T已经取得了较为显著的疗效，这些细胞能够在患者的体内长期存活（有数据显示，靶向CD19的CAR-T可以在外周血中存活半年之久），这与靶向实体瘤靶点CAR-T的“短命”形成了鲜明的对比。事实上，外周血中有着数目众多的高表达CD19的正常细胞，这些细胞上的CD19可以不断刺激CD19 CAR-T，促使其增殖和存活。但遗憾的是，实体瘤中根本没有CD19的过量表达，因而CD19 CAR-T无法用来治疗实体瘤。那么，有没有合适的方法来对CD19 CAR-T进行适当的“引导”，以使其能够杀伤实体瘤细胞呢？

Aleta BioTherapeutics的解决方案是使用一种“桥接蛋白”来使目前已经日臻成熟的CD19 CAR-T细胞获得靶向实体瘤HER2、EGFR等靶点的能力。这种桥接蛋白一头是CD19的胞外结构域（ECD），另一头是特异性识别HER2、EGFR等靶点的抗体片段。这么一来，靶向CD19的CAR-T细胞就能识别融合蛋白上的CD19-ECD，而融合蛋白另一端则会与实体瘤靶点特异性结合，从而使只能靶向CD19的CAR-T获得识别实体瘤靶点的能力，如下图所示：

2018年的癌症免疫治疗学会SITC年会上，Aleta BioTherapeutics公布了这项技术的临床前数据。可以看到，CAR19-Her2细胞疗法对于小鼠模型中的实体瘤有着出色的治疗效果（具体数据请看http://www.aletabio.com/publications/）：

除了能够使CD19 CAR-T获得治愈实体瘤的能力以外，Aleta的这项技术还有望解决B细胞淋巴瘤对CD19 CAR-T的获得性耐药问题。目前CD19 CAR-T疗法在B细胞淋巴瘤患者中的完全缓解率（CR）能达到70%以上，但约有半数的患者在接受治疗后短短的6个月的时间内就会复发，而复发最主要的原因就是CD19抗原丢失（即CD19阴性复发）。为了应对这一问题，Aleta公司的解决方案是采用识别其它抗原（如CD20）的融合蛋白，来使CD19 CAR-T细胞重新获得杀伤复发B细胞恶性肿瘤的能力。该项技术的初期临床前数据在2019年第61届美国血液学会（ASH）年会上公布：

在融合蛋白的递送上，Aleta公司准备了三种手段来将桥接蛋白输入患者体内。首先，在CAR-T细胞生产的过程中将融合蛋白基因片段与CAR基因在CAR-T细胞中共同表达， CAR-T细胞中表达出的融合蛋白会被分泌至细胞外与靶标结合，使CD19 CAR-T获得重定向能力：

其次，采用溶瘤病毒载体编码融合蛋白，溶瘤病毒可以特异性感染肿瘤细胞，肿瘤细胞表达融合蛋白之后会将其分泌至胞外，融合蛋白得以在肿瘤附近富集，这种方法的优势是具有较高的靶向性：

第三种方案则是采用静脉输注的方式向患者体内输送融合蛋白。这种方式简单易行，与目前已经上市的CD19 CAR-T疗法开展联合用药方便快捷，有着广阔的市场空间：

目前，Aleta BioTherapeutics已经公布了4条研发管线，分别靶向HER2、HER2-B7H3双靶点、CD20、Clec12a-CD33双靶点，其中HER2靶点与CD20靶点的两条研发管线已经进入IND enabling阶段，预计在2021年将展开1期临床试验：

近年来，CAR-T细胞治疗领域不断取得可喜的进展，这标志着肿瘤免疫治疗进入了一个新的阶段。然而， CAR-T细胞治疗在实体瘤中的应用仍然存在一些障碍，目前许多公司针对这一难题提出了一些解决方案，如选择特异性更高的实体瘤抗原，降低免疫微环境对CAR-T细胞的抑制，减少CAR-T细胞的副作用等。此外，对新机制的探索也是推动CAR-T疗法不断前进的动力之一。在可以预见的未来，随着更多类似Aleta这样的公司提出新的CAR-T治疗手段，我们相信终有一天CAR-T技术会攻克实体瘤治疗的难关，更好地造福于千千万万的实体瘤患者。

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