免疫治疗新赛道4-1BB系统解读：崭露头角、未来可期

4-1BB，又名CD137/TNFRSF9，是TNF超家族一员，主要表达于激活的T细胞中。其配体，4-1BBL，一般表达于APC。4-1BB/4-1BBL，可以为T细胞激活提供重要的共刺激信号。如果说PD1是免疫细胞的“刹车”，那么4-1BB等便是免疫细胞的“油门”。

目前针对4-1BB的药物研发大概可以分为两类，一类是用于治疗炎症或自身免疫病，另一大类则是用于癌症治疗。

与传统治疗炎症或自身免疫病的靶向药设计原理不同的是，针对4-1BB开发的用于治疗炎症或自身免疫病的大部分是激动型抗体，并非抑制性，这可能与它可以引起自然或诱导的Treg细胞增殖或者IFNγ诱导的获得调节能力的CD8+T细胞过度激活有关。基于这一原理的激动型靶向药研究目前进展喜人，但是还需格外小心。

然而4-1BB mAbs在肿瘤治疗方面的进展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激动型治疗抗体是辉瑞的Utomilumab及BMS的Urelumab，然后其临床表现要么低效，要么能引起很强的肝毒性，目前两者都在开发与其它药物联用治疗方案。

值得庆幸的是，4-1BB bispecific Abs目前阶段性研究结果良好。第一个4-1BB双抗：HER2/4-1BB双抗（PRS 343）用于实体瘤治疗的临床一期结果喜人，患者表现出良好的耐受性，且临床治疗效果明显。PD-L1/4-1BB bispecific Abs已有多个项目进入临床，其中国内就有科望的ES101，它是一个全球首创、四价双特异性抗体，同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。除此之外，5T4/41BB bispecific Abs临床前细胞水平实验结果非常理想，FAP/4-1BBL bispecific Abs已经在动物上取得良好的实验结果，抗肿瘤治疗效果明显，未出现明显肝毒性。

PRS 343 Phase1剂量爬坡实验招募了53例HER2阳性转移性实体瘤恶性肿瘤的患者，这些患者已经接受标准治疗，或者尚无标准治疗。患者人群包括19（36％）胃癌，14（26％）乳腺癌，6（11％）妇科癌，5（9％）结直肠癌，4（8％）胆囊癌，其中2例（4％）患有膀胱癌，另外3例患有胰腺癌，唾液管癌或黑色素瘤。21例患者（占40％）接受了≥5线治疗的充分预处理。对于患有胃癌或乳腺癌的患者，抗HER2治疗的中位数也分别在2线和4线治疗中较高。PRS-343的安全性数据表明单一疗法耐受性良好。在111例报告的治疗相关不良事件（TRAE）中，报告了10例（9％）输液相关反应。在超过1名患者中还报告了TRAE，其中7例报告疲劳（9％），6例报告感冒，潮红，恶心，腹泻（6％）。3级TRAE包括3例潮红，2例与输注相关的反应以及1例疲劳和非心脏性胸痛。没有观察到4或5级TRAE，也没有患者经历剂量限制性毒性并且尚未达到最大耐受剂量。在治疗效果方面，患者肿瘤微环境中CD8+T细胞数量和增殖指数明显增加。

目前靶向4-1BB的在研治疗性抗体及其研究进展整理如下表，大部分为4-1BB与PD-L1双抗。

鉴于4-1BB的共刺激效应及早期的anti-4-1BB激动型治疗性抗体的低效或肝毒性等结果，激动型anti-4-1BB治疗性抗体的设计显得尤具挑战，同时，选择合适的体外细胞模型进行功能验证也显得尤为重要。

吉满生物以Jurkat细胞为基础细胞，基于4-1BB/4-1BBL对于NFκB信号通路的激活原理，成功构建了H_TNFRSF9(4-1BB)NFκB-Reporter Jurkat Cell Line，可用于靶向4-1BB的单抗或双抗等治疗性抗体的体外激活效果评价。

BMUR刺激

原理示意图

同时，吉满生物还构建有如下4-1BB相关细胞系：

吉满生物科技（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。公司成立9年以来一直致力于慢病毒的研发及基于慢病毒方法的稳定细胞系构建，拥有多种现货表达及功能类细胞系，如：CLDN18.2过表达细胞系，TGF-β Reporter HEK-293功能细胞系，H_IL12 Reporter 293功能细胞系，ADCC FcγRIIIa(158V)/158F）Jurkat Effector功能细胞系，ADCP FcγRIIa(131H) Jurkat GFP Effector功能细胞系，同时可提供多种表达及功能细胞系定制服务。产品及服务咨询电话18916119826，微信同号。

吉满生物部分工具细胞系产品：

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