目前提出一种新的思路通过抑制Treg产生活性TGF-β1进而选择性的抑制Treg细胞的功能,同时不阻碍其他细胞产生TGF-β1,从而防止自发性肿瘤的产生。为了实现这一点,特异性阻断潜伏TGF-β1复合物与GARP的相互作用的单克隆抗体成为一种开发可能。
最近在Nature Communications上发表了的一篇题为“Selective inhibition of TGF-β1 produced by GARP-expressing Tregs overcomes resistance to PD-1/PD-L1 blockade in cancer”论文。研究者开发了一种选择性的阻断GARP:TGF-β1复合物的抗体阻碍产生活性TGF-β1的能力来降低其免疫抑制作用,可以用于对抗PD-1免疫治疗产生的抗药性。而且这种单抗不结合GARP和潜伏的TGF-β2或TGF-β3复合物。
研究发现联合阻断GARP:TGF-β1和PD-1可增强CD8+T细胞的效应功能。
进一步研究发现联合阻断GARP:TGF -β1和PD-1需要CD8+细胞和INF-γ才能发挥抗肿瘤作用。
总的来说,该研究证实仅用抗GARP:TGF-β1复合物的单克隆抗体封闭Treg表面产生的TGF-β1,足以提高PD-1/PD-L1耐药的抗肿瘤活性,同时对肿瘤微环境的不良影响比广泛阻断所有TGF-β活性的副作用要小,更安全,因为它们不会导致Treg耗竭和随后潜在的自身免疫不良事件,也不会杀死非癌组织中任何其他表达GARP的细胞。最近针对该抗体启动了一项I期临床试验(ClinicalTrials.gov:NCT03821935)。
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