德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员于1 月18 日在 Nature 上发表了一项新研究，可能为癌症治疗提供新思路。

癌细胞通常会删除能正常抑制肿瘤形成的基因。这样的删除缺失还可以延伸到相邻基因，称为“并发性致死”（collateral lethality）事件，如此一来可以为几种癌症治疗开发创造出新的选择。

1 月 18 日德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究结果发表在 Nature 杂志上，科学家发现在癌症发生早期，常见肿瘤抑制因子 SMAD4 缺失时，称为苹果酸酶 2（malic enzyme，ME2）的相邻代谢酶基因也被根除，这表明苹果酸酶的抑制剂有可能作为一种新的肿瘤治疗方法。

“为了将治疗策略扩展到与癌症发生不直接相关的致癌靶标上，我们已经确定了胰腺癌中的并发性致死易感性，可以在某些患者群体中进行药物靶向治疗，”文章的通讯作者，癌症生物学家 Prasenjit Dey 博士说，“几个癌症的基因组数据进一步表明这种治疗策略可能会帮助许多癌症患者，包括那些胃癌和结肠癌患者。”

当肿瘤抑制基因缺失时并发性致死就会发生，这在癌症中几乎普遍发生。相应地，大量在肿瘤进展中没有直接作用的基因，也由于它们接近肿瘤抑制基因而被缺失。

在胰腺癌中有三分之一的 SMAD4 基因缺失。研究小组发现，当 SMAD4 基因在小鼠中被删除时，它也导致 ME2 代谢水平下降。苹果酸酶 3—ME3（ME2 的姐妹基因）的遗传缺失会引起了复杂的事件链，其最终调控称为支链氨基酸（BCAA）的氨基酸基团，其对于癌症无限增殖的生长的能力至关重要。因此，如果可以开发抑制 ME3 的治疗手段，就可以防止因 ME2 缺失导致的肿瘤生长。

“我们的研究工作提出了一种细胞致死的机制，涉及通过调节苹果酸酶 3—ME3 来调节支链氨基酸 BCAAs，因此 BCAAs 作为胰腺癌的关键因子。”研究的资深作者，MD Anderson 总裁 Ronald DePinho 说。 “我们提议高度特异性的 ME3 抑制剂可以为许多癌症患者提供有效的治疗，但必须进行更多的研究。”

参考资料： Genomic deletion of malic enzyme 2 confers collateral lethality in pancreatic cancer, Nature（2017）;doi:10.1038/nature21052

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