2017年1月20日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国麻省综合医院（MGH）的研究人员鉴定出一种蛋白可能在维持乳腺癌内的肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell, TIC）群体中发挥着不可或缺的作用，并且鉴定出一种化合物似乎降低这种蛋白分子让TIC抵抗化疗的能力。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Stress granule-associated protein G3BP2 regulates breast tumor initiation”。TIC是导致癌症复发和转移的治疗抵抗性细胞。

论文通信作者、MGH放射肿瘤学系斯蒂尔肿瘤生物学实验室科学家Igor Garkavtsev博士说，“我们鉴定出的蛋白G3BP2通过调节肿瘤内的TIC与非TIC的比例来影响乳腺癌细胞的存活和增殖潜力。我们也发现G3BP2以一种导致Oct-4和Nanog增加表达的方式调节乳腺瘤起始。Oct-4和Nanog是两种转录因子，有助胚胎干细胞维持多能性。”

乳腺癌是由很多种不同类型的细胞组成的。人们认为，尽管TIC只占肿瘤的一小部分，但是它们能够产生肿瘤中的所有癌细胞。TIC可能在大多数癌症类型中存在；鉴于它们似乎抵抗常见的疗法，发现一种直接靶向TIC的方法可能能够显著地改善癌症疗法，然而，这需要人们更好地理解产生和维持TIC的机制。

在这项研究中，研究人员首先利用化疗药物紫杉醇和来自小分子库（含有6万多个不同的小分子）的化合物处理一种转移性乳腺癌细胞系。从那些增加紫杉醇降低癌细胞存活能力的化合物当中，他们鉴定出一种效果最为明显的化合物，他们称之为C108。

在另一种不同的富含TIC的乳腺癌细胞系中测试化合物C108，结果证实这种化合物不仅增加紫杉醇的毒性作用，而且它单独也能够降低癌细胞群体中的TIC比例。在移植到小鼠体内后，研究人员观察到相对于接受过一种惰性化合物处理的乳腺癌细胞，TIC在接受过化合物C108处理的乳腺癌细胞中所占的比例大约下降了10倍。

进一步的实验证实化合物C108通过蛋白G3BP2发挥它的作用。蛋白G3BP2是在被称作应激颗粒的细胞结构中发现的，应激颗粒保护RNA分子免受缺氧或毒性分子（包括化疗药物）等应激因素带来的损伤。针对来自4000多种乳腺癌患者的遗传样品的筛选结果揭示出具有更高水平G3BP2表达的乳腺癌患者具有更加差的治疗结果，而且具有增加的肿瘤复发和转移。

更加详细的分析结果揭示出G3BP2通过控制肿瘤内的TIC水平来调节乳腺瘤起始。这种蛋白通过让SART3 mRNA稳定化来发挥它的作用，从而导致多能性因子Oct-4和Nanog增加表达。

Garkavtsev说，“一些具有巨大增殖潜力的乳腺癌可能内在地抵抗标准疗法，这可能部分上地解释了为何肿瘤在治疗后会复发。我们鉴定出化合物C108和发现G3BP2是一种潜在的TIC调节蛋白可能为进一步探究乳腺癌起始和开发新疗法提供机会。将化合物C108衍生物与标准疗法结合在一起可能有益于复发的药物抵抗性的或者转移性的乳腺癌患者，改善他们的存活。”（生物谷 Bioon.com）

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Stress granule-associated protein G3BP2 regulates breast tumor initiation

Nisha Guptaa,b,1, Mark Badeauxa,1, Yiqian Liuc,1, Kamila Naxerovaa, Dennis Sgroid, Lance L. Munna, Rakesh K. Jaina, and Igor Garkavtsev

doi:10.1073/pnas.1525387114

 

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