血管免疫母 T 细胞淋巴瘤（AITL）是外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的一个亚型，2008 年 WHO 正式命名 AITL 前有多个名称。最早认为 AITL 是 B 细胞良性免疫活化，之后发现实际是恶性 T 细胞肿瘤。美国 Lunning 教授在 BLOOD 杂志上发文介绍了 AITL 的特征及最新治疗进展。
一、流病学特点
自 1970 年起，AITL 的发生率变化不大，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1%－2%，中位诊断年龄 65 岁，无性别差异，欧洲发病高于亚洲，与 EBV 感染有一定关联，但受感染的却是 B 细胞。
二、AITL 的临床与病理
AITL 的表现稀奇古怪，大部分诊断在症状、体征、检查异常后数周至数月才诊断，B 症状和淋巴结肿大是最常见表现，但淋巴结肿大不明显，PET 摄取值变化较大。近 70% 患者骨髓受累，早期 AITL 骨髓侵袭不多见。诊断时肝脾大也较为常见，皮疹见于 20%-50% 患者，荨蔴疹样或结节样，多数在抗生素应用后出现，结外受累少见。
AITL 常表现为免疫活跃，ESR 增高，自身免疫检查阳性，循环中免疫复合物或冷凝集素阳性，血清蛋白电泳多为多克隆，单克隆约 10%，源于克隆性浆细胞增生，温抗体自身免疫溶血性贫血可为疾病初始表现，但不多见，嗜酸细胞增高。血涂片较难发现异常细胞，但流式检查可以。
细胞起源
AITL 起源于滤泡辅助 T 细胞（TFH），是一种效应 T 细胞，正常状态下是 B 细胞在生发中心活化和分化的关键节点，抗原刺激后，生发中心发育，B 细胞活性增强。TFH 细胞帮助中心母细胞发育为中心细胞，释放浆细胞分化或记忆 B 细胞分化信号。TFH 免疫耐受对预防自身免疫病很重要，TFH 功能异常可导致生发中心处于无序状态，发生 AITL（图 1）。
图 1 AITL 结构、免疫表型和结局。（A）淋巴结结构消失；（B）微环境成分和 AITL 免疫表型。
形态学与免疫表型
与霍奇金淋巴瘤的 R - S 细胞相似，恶性 TFH 细胞只占小部分，淋巴结结构通常破坏，滤泡结构消失，充满各种细胞如免疫母细胞、B 细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞和上皮细胞。其它特征包括滤泡树突细胞（FDCs）不规则增生和高上皮血管（HEVs）增生，恶性 TFH 位于 HEVs 附近。FISH 显示大部分大 B 细胞 EBV 感染，TFH 细胞无 EBV 感染。
TFH 的表型是 CD3、CD4 和 CD10 阳性，T 细胞受体异常，多有 CD5 和 CD7 表达缺失，CD30 见于 20% 患者，与治疗相关，近乎一致的表达胞浆 CXCL13，较为特异。TFH 表达 PD-1、ICOS、BCL- 6 和 CD200 可与良性淋巴增殖性疾病和 PTCL 亚型鉴别，CD21 高度提示 FDCs。
细胞遗传学和分子检查
90% 的 AITL 有核型异常，但是否与克隆性 T 细胞相关仍有争议。最常见的异常是 3 和 5 号染色体三倍体，TP53 缺失并不常见，复杂核型提示预后差，目前尚无可用于指导治疗的核型异常。很多研究表明 AITL 为 CD41 T 细胞克隆，41% 病例有 B 细胞克隆。
近年来 AITL 的分子研究很火热，其基因表达已可将 AITL 与其它 PTCL 鉴别。AITL 的分子特征多源于 FDCs、B 细胞和其它基质细胞成分，这种微环境特征可能有预后作用。基因异常包括 TET2、DNMT3A 和 IDH2-R172，与髓系肿瘤相似。不过这些突变不足以驱动淋巴增生，T 细胞受体突变可能发挥协同作用，如 RHOA 的 G17V 突变，该突变多与 TET2 突变并存，提示 AITL 发生是多次打击结果，逐渐发展而来。
三、预后
AITL 的自然病程变化很大，总体预后较差，5 年中位生存 32%，IPI 0/ 1 和 IPI 4/ 5 的 5 年 OS 分别为 56% 和 25%。另一预后的评分包括年龄＞65 岁、ECOG 评分＞2、结外受累＞1、B 症状和血小板＜150×109/L，0- 1 低危组，5 年 OS 44%，2- 5 高危组，5 年 OS 24%。临床采用何种预后评分指导治疗是目前研究热点。
四、治疗
诱导治疗
AITL 的独特性并不只是其生物特征，还在于其治疗，不论是单药还是联合诱导治疗反应通常很明显，但易原发耐药或快速进展，目前新诊断 AITL 尚无标准化疗。按风险分层治疗并未经临床验证，但看起来是合理的，由于 AITL 的低发生率，研究数据不多。
CHOP 化疗仍是一线治疗，其有效性不尽人意，加入足叶乙甙疗效可能更好。目前有 3 个新药获批治疗复发难治 PTCL，罗米地辛、belinostat 和普拉曲沙，三者分别与 CHOP 的联合也尝试用于治疗；ACVBP（阿霉素、环磷酰胺、博来霉素长春酰胺和强的松）可能优于 CHOP；硼替佐米与 CHOP 和 ACVBP 联合用于 II 期研究；目前也有尝试使用剂量调整的 CHOPE 治疗。
有理论认为非蒽环类药联合治疗可取代 CHOP，但研究显示 PEGS（顺铂、足叶乙甙、吉西他滨、甲强龙）疗效并不尽人意；近期采用 CEOP 方案（环磷酰胺、足叶乙甙、长春新碱和强的松）和普拉曲沙治疗，疗效也并未更优，二者联合治疗正在探讨中。由于 AITL 微环境的特点，一些方案尝试针对血管和 B 细胞增殖进行治疗，如贝伐单抗联合 CHOP（但因心脏毒性大而中止研究），利妥昔单抗、阿仑单抗与 CHOP 联合。
另有几项 III 期研究正在招募 PTCL，其中包括 AITL，方案包括罗米地辛 +CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC 抑制剂 +CHOP、雷那度胺 + CHOEP 等。
巩固治疗
AITL 的治疗讨论应包括患者是否适合移植，虽然移植有其副作用，但 HDT-ASCR 越来越多用于化疗敏感患者，可改善治疗反应率和 5 年 OS，完全缓解患者疗效优于部分缓解。AITL 的维持治疗正在探讨中。
复发难治 AITL
复发难治 AITL 很常见且治疗困难，诱导治疗后不适合 HDT-ASCR 的患者中位 OS 只有 5.5 个月。治疗模式的探讨不断进展：短程联合（ICE、DHAP、ESHAP 、Gem-P、 GDP）对单药持续治疗，联合治疗虽然反应率较高，血液学毒性限制其应用，但患者仍可能有机会 HDT-ASCR；最早单药治疗是激素，用药直到病情进展或不耐受，优先保证生活质量，累积毒性较小。
FDA 已批准 3 个单药用于难治复发 AITL 治疗，罗米地辛、belinostat 和普拉曲沙。BV、环孢素、雷那度胺也尝试用于难治复发 AITL 治疗。
五、结语
AITL 的多面性勿庸置疑，分子和免疫表型研究的快速进展对诊断大有帮助，更早诊断后更早治疗，可能减少原发耐药，更重要的是揭开 AITL 的神秘面纱可以让非血液科医师更好的认识 AITL。
参考资料：Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: the many-faced lymphoma.Blood 2017 Mar 2;129(9):1095-1102
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