肿瘤早期诊断无疑对于治疗和预后都有很大的影响，越早作出诊断，就能越早开始治疗，疗效往往更好。早期诊断的手段主要有两种，一种是检测血液中是否有肿瘤特征的生物标记物，另一种是使用分子成像技术希望能够找到肿瘤的确切位置和大小。不过，目前这两种技术均面临一些困难，还没有真正达到早期准确诊断肿瘤的目的。

对于这两种技术来说，现有的手段对肿瘤的敏感度都还欠缺。这两种技术的“信噪比”，在这里称为肿瘤 / 正常组织信号比（TNR），都需要进一步的提高来达到对于早期尺寸还很小的肿瘤作出诊断。最近，《自然》杂志子刊《Nature Biomedical Engineering》上发表了两项新研究，他们都通过使用对肿瘤微环境敏感的纳米探针达到了提高 TNR 的目的。

▲肿瘤组织内部的 pH 值和含氧量可以被用来区分肿瘤组织和健康组织（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）

第一项研究来自于南京大学化学化工学院的蒋锡群教授课题组，他们设计了一种包含铱原子的分子探针 Ir-Im-PEG，它通过探测组织内部的 pH 值和含氧量来区分肿瘤组织和健康组织。当这个探针进入组织后，肿瘤内部偏酸性的环境可以水解探针中的亚胺键，这使得探针从原来发出 610 纳米波长的光变为发出 705 纳米波长的光。随后，肿瘤内部的缺氧环境可以放大 705 纳米的信号，从而大大提高了这个探针的敏感度。

这个 Ir-Im-PEG 探针比起上一代使用铱原子，但是仅能探测肿瘤内部缺氧性的探针来说，TNR 提高了四倍之多。在患者来源的肿瘤移植模型小鼠中进行的实验显示，Ir-Im-PEG 探针能够发现小到 1 毫米直径的肿瘤组织。这个探针有望被用于检测各种实体肿瘤，因为在这些肿瘤中，酸性和缺氧性环境是常见特征。不过美中不足的是，目前可以探测 705 纳米波长的光的手段还不适用于全身成像，但对于局部成像或手术中成像来说较为成熟。

▲尿液中的荧光量能被用于癌症诊断（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）

另一项研究来自于美国麻省理工学院（MIT）的 Sangeeta Bhatia 教授的研究团队，这个团队制造了一种基于肿瘤组织内特定蛋白酶活性的纳米探针。肿瘤组织内常常会有过量表达的蛋白酶 MMP9，Bhatia 教授团队制作的探针在纳米颗粒的表面附着了多个可以被 MMP9 裂解的多肽。这些多肽带有荧光序列，不过纳米颗粒上有熄灭荧光的成分，因此完整的探针不会发射荧光。但当纳米探针在肿瘤内遇到 MMP9 后，多肽会被蛋白酶从纳米颗粒上切下来，此时便会散发出荧光，这些荧光多肽会随着尿液排出。如果分析尿液中的荧光量，就能对癌症作出诊断。

这种探针的难点在于正常组织中也有少量的 MMP9 表达，为此，Bhatia 教授的团队还专门开发了一个数学模型对他们的多肽纳米探针进行优化。在子宫癌模型小鼠中进行的实验发现，这个探针可以成功地检测出直径小于 2 毫米的肿瘤。这个结果意味着在人体内，这种探针有望比现有的生物标记物检测能够提前 5 个月发现子宫肿瘤。当然，由于人体组织的 MMP9 表达与小鼠不尽相同，这种探针的有效性和敏感度还需要在患者身上进行更多的测试。

这两种纳米探针在小鼠模型中均展现出了出色的检测能力。我们希望这两个团队能够更进一步，早日在人体内展开试验，推动癌症早期检测领域的发展。

参考资料：

[1] On-target probes for early detection

[2] Successively activatable ultrasensitive probe for imaging tumour acidity and hypoxia

[3] Ultrasensitive tumour-penetrating nanosensors of protease activity

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