【新闻事件】：今天罗氏宣布其 PD-L1 抗体 Tecentriq（通用名 atezolizumab）在一个叫做 IMvigor211 的膀胱癌三期临床失败。这个三期临床比较 Tecentriq 与化疗标准疗法作为二线疗法对晚期膀胱癌患者总生存期的影响，结果两组病人没有显著区分。Tecentriq 此前因为在一个二期临床显示较高应答率被加速批准用于膀胱癌的一线和二线用药。这是 PD- 1 药物在二线未能击败化疗的少数例外。因为膀胱癌是个较小适应症，预测只占 Tecentriq 销售的 20% 以下，今天罗氏股票只下降 2%。其它 PD- 1 企业股票波动也较小，没有出现 Checkmate026 那种一家点炮、三家收钱的情况。

【药源解析】：现在上市的五个 PD- 1 药物中四个已有二线膀胱癌这个适应症，辉瑞的 Bavencio 昨天刚刚被批准用于膀胱癌。只有默沙东的 Keytruda 尚无膀胱癌标签，但 PDUFA 日期是下个月，随时可能获得此适应症。有趣的是只有 Keytruda 在 Keynote045 试验中显示比化疗延长膀胱癌患者生存期，其它药物只有应答率但尚无 OS 数据。

IMvigor211 失败的一个关键问题是该试验是否允许化疗组病人进展后交叉使用 Tecentriq，但这个信息现在尚未公开。罗氏公布的消息说 IMvigor211 的应答率和安全性都与二期数据类似，但是化疗组生存期超过历史水平。据此信息估计这个试验很可能是允许了交叉用药。而 Keynote045 没有允许交叉用药，这可能是 Keytruda 击败标准疗法的关键因素。当然也可能 IMvigor211 试验 PD-L1 高表达患者偏少，甚至可能 PD-L1 确实没有 PD- 1 抗体有效，但现在尚无足够数据得出任何结论。

按照加速审批规则如果药物根据代替终点上市但在后来的三期临床未能击败标准疗法则可能被撤市，但这个决定需要在全部数据分析结束之后才能做出。Tecentriq 因为还有膀胱癌一线标签所以不可能被撤市，但去掉二线标签是可能的。以前一个著名的例子是 Avastin 的三阴性乳腺癌标签被撤销。如果 IMvigor211 试验没有交叉用药，那么因为没有延长 OS 二线标签被撤销可能较大。但如果该试验有大量交叉用药患者，那么可能说明 Tecentriq 即使滞后使用依然可以延长患者生存期，情况就复杂了。如果这种情况属实，如何批准复方组合也变得复杂。因为即使复方组合击败标准疗法并不能说明复方比先用标准疗法再用 PD- 1 更好，而复方的价格和毒性都是实际问题。另外新 FDA 局长即将上任，此人支持使用代替终点上市新药，也是一个变数。

PD- 1 药物在多种肿瘤的二线治疗比化疗显著延长生存期，这是继 Opdivo 脑瘤试验 Checkmate143 之后第二个未能击败标准疗法的 PD- 1 临床试验。这个试验也是 Keytruda 继肺癌一线击败 Opdivo 后第二次击败同类 PD- 1 竞争药物，似乎显示 Keytruda 有灭四国而一统天下之势。但是晚期肿瘤十分复杂，如何使用 PD- 1 现在还处于探索阶段。今天这个试验结果令很多人大跌眼镜，说明我们对预测 PD- 1 单方药物疗效尚不十分把握，加上其它组分的复方将更难以预测。所以 PD- 1 的竞争现在还处在战国时代，暂时落后的选手在复方竞争中翻盘是完全有可能的。

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