尽管基于阻断 PD- 1 受体蛋白的癌症免疫疗法在转移性黑色素瘤患者中的已经取得了显著成功，但仍有一半以上的患者无法获得持续的疗效。出现该现象的一种可能原因，是这些抗 PD- 1 抗体药物在许多患者体内未能起到生物学效应。然而，一项最新研究表明，这些治疗无效的患者中，有 80% 实际上在接受治疗后产生了 T 细胞响应。

Pembrolizumab（商品名 Keytruda）就是这样的一种已上市抗 PD- 1 检查点抑制剂抗体药物，其可将 PD- 1 受体这一限制 T 细胞活性的“阀门”打开，以允许 T 细胞增殖并更强烈地对癌细胞做出免疫反应。

活化 T 细胞数量的增多为什么没有在这个患者群体中带来相应的肿瘤缩小呢？最近，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）研究人员在《自然》杂志上发表的一项研究提供了新的线索，可以帮助医生实时确定哪些患者会对治疗无效，并决定可以如何施以额外的疗法来提高抗肿瘤效果。

“我们发现，患者体内治疗前肿瘤的大小决定了，在对药物产生响应后，为达到肿瘤缩小的效果所需的 T 细胞应答强度，”文章通讯作者 E. John Wherry 教授表示：“肿瘤越大，药物需要引起的 T 细胞激活就得越多。许多患者的治疗无效并不只是由于药物无法激发免疫系统，而是由于 T 细胞激活的程度和初始肿瘤负荷之间的不平衡所致。”

▲T 细胞的衰竭（图片来源：《Nature Immunology》）

研究人员对 47 名 IV 期黑色素瘤患者接受 pembrolizumab 前后的外周血进行了分析，尤其关注了衰竭表型（exhausted-phenotype）CD8 阳性 T 细胞的变化，并将其与接受治疗前的肿瘤大小相比较。这两项指标之间的关系可为判断患者对抗 PD- 1 疗法的响应提供重要的线索。

“一些患者对抗 PD- 1 抑制剂有反应，而另一些则没有，这一研究为回答上述问题提供了重要线索，”文章共同作者 Jedd Wolchok 博士说道：“我们想了解接受抗 PD- 1 抗体治疗后患者的免疫系统中究竟发生了什么，并描述这些免疫学变化。”

黑素瘤患者未能对抗 PD- 1 疗法产生反应原因各有不同。通过将免疫反应的重新激活与肿瘤负荷相关联，该研究显示了免疫检查点抑制剂疗法无效的三种可能原因：药物无法引起免疫应答的激活；与已有肿瘤负荷相比，免疫响应不足够强大；药物出现脱靶效应。

“这项研究的妙处在于，我们现在可以更早地确定不同类型的治疗无效，以据此快速制定下一步的治疗方案，”E. John Wherry 教授说。

▲采用抗 PD-1/PD-L1 抗体及其他药物几乎衰竭 T 细胞 （图片来源：《Nature Immunology》）

经过 3 到 6 个星期的治疗，医生们可观察衰竭表型 CD8 阳性 T 细胞的激活情况，并将其与治疗前患者的肿瘤负荷相比，以判断患者是否会从治疗中的获益。这一时间点比抗 PD- 1 疗法临床试验中正常的 12 周临床终点早了 6 周。如果患者无法从抗 PD- 1 疗法中获益，那么医生就可以通过对无效原因的判断决定下一步的方案，比如采用抗 CTLA- 1 疗法进一步放大免疫激活效应。

“这是一种全新的疾病治疗模式：将肿瘤在治疗前的大小与免疫反应的被激活强度相比较，以判断治疗成功和失败的原因类型，”E. John Wherry 教授表示：“另外，通过关注血液中高度临床相关然而罕见的细胞类型，而且可能正是 PD- 1 免疫阻断的生物学靶点——衰竭的 T 细胞——我们能够深入了解在治疗期间发生于远端肿瘤部位的免疫学事件。”

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