RAS 是一个常见的致癌基因，在大约 30% 的癌症患者中存在 RAS 基因突变。突变的 RAS 蛋白会被持续激活，导致细胞生长和增殖异常，从而引发癌症。针对 RAS 这个靶点的药物研究已经有数十年之久了，但是科学家们始终找不到一个既有效又安全的方法，RAS 基本上被归入了“不可成药”的靶点。

最近，来自韩国亚洲大学（Ajou University）和 Orum Therapeutics 公司的科学家们开发出了一个新型单抗药物 RT11-i，它可以穿过细胞膜进入细胞，并选择性地抑制活跃的 RAS 蛋白，从而切断其产生的促进癌症生长的信号传递。这一研究发表在了最近的《自然》子刊《Nature Communications》上。

RAS 蛋白在细胞生存、生长和分化过程中起到重要作用，突变引起的 RAS 持续激活对于肿瘤发生和扩张有很大影响。带有 RAS 突变的肿瘤往往更具侵袭性，并且更有可能对现有药物产生抗药性。小分子制剂直接抑制致癌 RAS 突变蛋白已被证明是极具挑战性，迄今为止没有临床批准任何试剂，这主要是由于小分子难以识别 RAS 表面的药物口袋。

目前广泛研究和应用的抗体药物主要是全长 IgG 抗体。这些抗体主要靶向细胞表面的蛋白。这是因为抗体通常由于其大尺寸和亲水性而不能穿过活细胞的细胞膜。细胞穿透抗体可以通过受体介导的内吞作用进入活细胞的胞质溶胶。这种独特的功能使得这些下一代治疗性抗体直接靶向以前被认为是不可治疗的许多人类疾病相关的细胞溶质蛋白。

此次，韩国科学家设计的这种靶向细胞中 RAS 蛋白的单克隆抗体 RT11- i 就是这样一种细胞穿透抗体。它渗透细胞后，选择性地结合激活的 RAS 蛋白，阻止其与下游效应蛋白结合，从而抑制肿瘤生长。在小鼠 RAS 突变结直肠癌模型中的实验研究发现，RT11- i 能够聚集在肿瘤组织中，治疗两周后，小鼠的肿瘤减小了 42-63%。在进一步的实验中，对 EGFR 抑制剂有抗药性的结直肠癌模型小鼠接受了 EGFR 抑制剂 cetuximab 和 RT11- i 共同治疗后，肿瘤变得重新对 cetuximab 敏感并且体积明显缩小，小鼠的寿命也相应的得到延长。

▲细胞穿透抗体研发平台（图片来源：Orum 公司官网）

Orum Therapeutics 的共同创始人和首席执行官 Sung Joo Lee 博士表示：“作为一种抗癌药物，我们的细胞穿透抗体易于生产，全身给药耐受性良好，并且具有理想药理学性质。我们认为这有望成为治疗难治性胰腺癌、结直肠癌和肺癌的重要一线疗法。”

成功抑制 RAS 活性对许多类型的癌症都有重要意义。在死亡率很高的胰腺癌中，RAS 突变率高达 95%。其它常见癌症中，结直肠癌中 RAS 突变率为 45%，肺癌中 RAS 突变率为 35%。我们希望这个新药能够尽快进入临床试验阶段，早日造福癌症患者。

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