NEJM:肿瘤重复测序 结果大不同

文章来源: 网络 于2017-05-18 10:52:42发布 新闻转自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!如有侵权请联系管理员删除!

哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所及其他机构的研究人员日前利用全外显子组测序,发现了两个过去未知的突变。这两个突变似乎引起癌症患者对药物的意外响应以及之后的耐药。

 

患者是一名57岁的女性,患有转移性甲状腺未分化癌(ATC)。这是一种恶性程度很高的甲状腺癌,通常在5个月内致命。不过,在接受依维莫司(everolimus)治疗后,这位患者在18个月内几乎完全缓解,但随后还是继续发展。

 

这项研究于10月9日发表在《新英格兰医学杂志》上,强调了肿瘤的重复测序可能有助于指导患者的治疗,并了解药物敏感性和耐药性。

 

通过测序治疗前的肿瘤和耐药的肿瘤,研究人员在治疗前肿瘤的TSC2中发现了一个无义突变,TSC2是mTOR的负调控因子。这个突变可以解释患者对依维莫司(mTOR抑制剂)的响应。同时,他们又在耐药肿瘤中发现了一个mTOR突变,这导致患者对mTOR抑制剂的耐受。

 

研究小组对患者的治疗前肿瘤、耐药肿瘤和血液进行了全外显子组测序,平均覆盖度大约在300x至375x,以便弄清插入缺失和拷贝数改变。

 

研究人员报道,治疗前肿瘤在TSC2中含有一个无义突变。这个截断的突变使蛋白质失活,反过来激活mTOR通路。他们称,这使得有些癌症对mTOR抑制敏感,不过这种突变之前在甲状腺癌中未报道过。

 

他们还发现了317个SNV和44个编码的插入缺失,包括一个TP53突变和一个FLCN的移码突变,这个肿瘤抑制基因也参与了TSC2和mTOR信号。除了这些突变,耐药肿瘤还含有一个mTOR突变。

 

研究人员发现,对于治疗前肿瘤和耐药肿瘤,98%-100%的癌细胞都存在TP53、FLCN和TSC2突变,而mTOR突变却不存在于治疗前肿瘤细胞中,而是存在于96%的耐药肿瘤中。

 

他们表示,这种mTOR突变位于FRB(FKBP-雷帕霉素结合)结构域,之前并没有与耐受依维莫司相关联,也未曾在患者身上发现。不过,同源突变在裂殖酵母上报道过。带有突变的mTOR酵母同源蛋白无法与FKBP-雷帕霉素相结合。这表明人类的mTOR突变可能通过阻止结合而引起对mTOR抑制的耐受。

 

研究人员在细胞系中发现情况确实如此。与表达野生型mTOR的肾脏细胞相比,表达突变mTOR的细胞对雷帕霉素更加耐受。这两种细胞所表达的磷酸化S6K1水平相似,这是mTOR的一个下游靶点。然而,在雷帕霉素处理后,只有表达突变mTOR的细胞仍有磷酸化S6K1。

 

研究人员推测,这种mTOR突变仍可能对直接的mTOR激酶抑制剂敏感。在细胞中,他们发现的确如此。在Dana-Farber癌症研究所,一种新的mTOR激酶抑制剂正进入临床试验,而这项研究中的患者即将接受此种治疗。



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