癌症常依赖于一对对互补的基因，以维持细胞脱离正常运作的模式。如果互补基因中有一个发生突变，另一个会扩大表达量以弥补突变一方的缺失。但是如果这一对基因都发生错误了，细胞会因此死亡。这种两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象被称为“合成致死”（synthetic lethals）。

依据这一原理，如果一个基因发生癌症相关的突变，那么用药物抑制它的另一半（有合成致死关系），就可以特异性地消灭癌细胞。这种抗癌策略不会伤害正常的细胞。而且，很多已知的癌症关联突变很难应用于临床，但是它们的合成致死“伙伴”却更容易成为药物靶标。

遗憾的是，迄今为止，科学家们很难寻找到存在特殊合作关系的基因对。

近期，来自于斯坦福大学的研究团队取得了新突破。他们开发出一款全新的计算机算法——MiSL（Mining Synthetic Lethals），可以在肿瘤数据库中筛选出合成致死基因伙伴。他们相信，这一算法有望实现更有效、毒性更低的抗癌方法，通过与斯坦福大学、安德森癌症中心的肿瘤学家们合作，为不同的癌症患者寻找个性化治疗方案。

相关研究成果于 5 月 31 日在线发表在《Nature Communications》期刊，计算机学教授 David Dill 和医学副教授 Ravi Majeti 是通讯作者，研究助理 Subarna Sinha 和博士后 Daniel Thomas 是共同第一作者。

大规模筛选“基因 CP”

癌细胞的遗传物质往往一团糟，因为基因的突变，DNA 复制、细胞分裂过程完成失控。他们教给计算机一个简单的“如果这个，那么那个”（if this, then that）的概念，以便鉴定出表达水平相互依赖（合成致死的典型特征）的基因对，即如果 A 基因发生突变，那么 Y 基因会扩大表达量以弥补 A 基因功能的缺失。当 A 基因不突变时，Y 基因可以被删除。换句话说，这些互补基因“相互扶持”。

研究团队针对 12 种不同类型的癌症、超 3000 个癌症相关突变，利用 MiSL 算法在国际肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas）中进行大规模筛选，以确定癌症相关突变基因对应的互补基因。具体而言就是，当特定癌相关突变发生时，表达量异常高的基因；或者当突变发生时，几乎很少或从未缺失的基因。

最终，研究人员针对 3,120 癌症突变，筛选到 145,891 个潜在的合作致命伴侣。令人兴奋的是，他们在 89 种合成致命性基因对中，发现其中有 17 对基因已经投入临床应用或者正处于药物研发中。“我们发现，这些互补关系比预想得更频繁，甚至于出现于看似毫无关联的基因之间。” Dill 表示。

强大的工具

MiSL 算法鉴定出一些新关系，例如与白血病相关的 IDH1 突变基因与 ACACA 基因存在互补关系。而且，一些合成致死基因对存在于多种癌症中，且与多种基本生物学过程有关，例如 Wnt 信号通路、Krebs 循环、DNA 修复机制。

Majeti 强调道：“我们目前筛选到的结果只是 MiSL 算法能力的‘冰山一角’。它分析海量数据的能力很强大，能够快速鉴别出潜在的基因关系。这有利于我们更高效、便捷地开发抗癌药物。”

参考资料：Stanford technique pinpoints the 'partners in crime' of cancer genes

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