近期，上海交通大学药学院李大伟教授课题组经过多年研究在肿瘤治疗新靶点研究方面取得重大突破，其研究揭示了乳腺癌中高表达的人前梯度蛋白 2（AGR2）在肿瘤发生发展中的新作用机制。同时，根据相关机制开发的人源化抗体药物 Agtuzumab（18A4Hu）在抗肿瘤及药物联用方面也表现出了优良的治疗效果，相关的一系列研究发表在今年 5 月 8 日的 Nature 子刊《Oncogene》上以及 2016 年 5 月的《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

随着人们对肿瘤的深入了解，肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用越来越受到研究者的关注。肿瘤微环境中含有多种可溶性蛋白因子，肿瘤细胞通过这些微环境中的蛋白因子来进行一系列的信号沟通和信息传递，帮助其构建适合自身生长的周边环境，从而为快速生长和转移提供支持。人前梯度蛋白 2（AGR2）是一种在多种腺癌中高量表达的蛋白，多项研究表明 AGR2 蛋白对肿瘤的生长、存活、迁移及恶性转化有促进作用。然而，以往的研究主要集中在探寻 AGR2 对肿瘤细胞自身的作用机制，分泌到细胞外的 AGR2 对肿瘤微环境中的非肿瘤细胞的作用鲜有报道，相关机制研究更是处于空白状态。

李大伟团队在观察裸鼠荷瘤实验中 AGR2 抗体 18A4 的抑制肿瘤效果时受到启发，猜测 AGR2 可能参与了肿瘤的血管形成。通过一系列科学严谨的细胞学实验验证，该团队发现 AGR2 蛋白能够促进血管内皮生长因子 VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子 FGF2 的促血管形成活性。进一步的分子生物学研究表明，AGR2 可以直接和 VEGF、FGF2 相结合，并能够通过促进 VEGF 和 FGF2 分子自身的二聚化的方式增加肿瘤局部环境中的活性 VEGF 和 FGF2 浓度，最终导致血管内皮细胞及成纤维细胞向肿瘤细胞周围的迁移和聚集，为肿瘤微环境的形成提供了有利条件。这一新作用机制的发现第一次将分泌型 AGR2 蛋白与肿瘤微环境中的蛋白信号网络联系了起来，揭示了 AGR2 在肿瘤信号传递网络中所扮演的角色，为基于 AGR2 的肿瘤治疗药物的开发提供了科学的理论指导。

鉴于分泌型 AGR2 在肿瘤形成中的这一作用机制，李大伟团队还针对性的开发了能够有效阻断分泌型 AGR2 蛋白作用通路的抗体，并且通过对相关抗体进行人源化及去免疫原性改造，所获得的抗体不仅能够保留对 AGR2 的阻断效果，还能极大的降低其在后续用于人体治疗时的副作用，为推动基于 AGR2 的免疫治疗奠定了良好的物质基础。

李大伟认为积极探索和开发新肿瘤治疗靶点意义重大，基于 AGR2 的免疫治疗开发还有很多细节工作需要深入开展，希望通过后续的研究及广泛的社会合作从而有效推动相关研究走上临床造福患者。（生物谷 Bioon.com)

参考文献：

1. H Guo， Q Zhu， X Yu， SB Merugu， HB Mangukiya， N Smith et al. Tumor-secreted anterior gradient-2 binds to VEGF and FGF2 and enhances their activities by promoting their homodimerization. Oncogene 2017； 132： 1-12.

2. Guo H， Chen H， Zhu Q， Yu X， Rong R， Merugu SB et al. A humanized monoclonal antibody targeting secreted anterior gradient 2 effectively inhibits the xenograft tumor growth. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016； 475： 57-63.

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