BRCA2 是一个大家都比较熟悉的基因，提起它的突变，我们脑子里一下就会想到乳腺癌，但其实卵巢癌、前列腺癌，甚至是胰腺癌的发生都是和它有关的！BRCA2 突变的携带率为 1%[1]，这已经不是一个罕见的突变了。
根据《美国医学学会杂志》（JAMA）最新刊登的文章，有研究人员进行了一项样本量近一万的携带 BRCA1 和 BRCA2 突变的女性癌症发生率的研究，以前的研究最大的样本量也不过几十例，因此这是首个样本量非常大的前瞻性队列研究。通过对遗传因素和家族史及癌症发生率的统计分析，他们得出结论，有 72% 的携带 BRCA1 突变的女性会在 80 岁前患乳腺癌，44% 会患卵巢癌！而有 69% 的携带 BRCA2 突变的女性会患乳腺癌，17% 会患卵巢癌 [2]！这个比例真的忍不住要感慨一句：好高啊！
在研究中，研究人员最后总结，携带 BRCA1 和 BRCA2 突变的女性患癌症的风险取决于精准的基因突变加上女性的家族癌症史。这让奇点糕感到疑惑，环境的因素呢？毕竟我们都知道，环境对突变的影响可是不容小觑的啊！
于是奇点糕一下就想到了本月发表在《细胞》杂志上的一个研究，它告诉了我们，BRCA2 突变是如何受到环境因素——甲醛的影响，从而导致癌症发生的！
Ashok Venkitaraman 教授
这个研究针对的可就不只是女性了，男性朋友们也千万不要掉以轻心，因为虽然 BRCA2 突变导致的前列腺癌通常在老年时期才会发生，但是具有 BRCA2 突变的男性患乳腺癌的概率可是要比 BRCA1 突变的男性明显增加的 [3]。
研究由剑桥大学医学研究委员会癌症组的主任 Ashok Venkitaraman 教授领导。他们发现，甲醛能够降解本来是肿瘤抑制蛋白的 BRCA2 蛋白，破坏 DNA 损伤修复机制，使甲醛成为诱发癌症的一个高危因素！对于携带 BRCA2 基因突变的人来说尤其“凶险”[4]。
DNA 是我们体内最重要的遗传物质，它的分子结构完整性和稳定性在细胞的存活和发挥正常生理功能上具有重要意义。然而随着细胞的不断分裂，DNA 分子工作久了也难免会“开点儿小差”，发生一些自发性损伤，另一方面，外界的理化因素，比如甲醛，作为一种环境毒素，也会造成 DNA 损伤。
在新的研究中，Venkitaraman 教授将人的细胞在甲醛环境中进行体外培养，发现甲醛能够阻止 DNA 的复制，在细胞中引起 DNA 链断裂！而一直以来，DNA 的损伤都被认为和癌症的发生有着密切关系。那么 DNA 发生了损伤怎么办？还好我们聪明的人体对此有一套自己的“修复机制”，而正常的 BRCA2 基因编码的 BRCA2 蛋白就恰好是一个可以修复 DNA 损伤、抑制肿瘤发生的蛋白。BRCA2 蛋白可以激活另一个和它“搭配”的 RAD51 蛋白，BRCA2 会把 RAD51 带到 DNA 链的断裂处，与 DNA 链结合，对其进行修复 [5]。
然而，不甘寂寞的甲醛此时又出来“搞事情”了！在研究中，Venkitaraman 教授发现，甲醛竟然能够降解 BRCA2 蛋白！在实验中，BRCA2 基因未突变的细胞暴露在高浓度 300μM 的甲醛中 5 个小时就可以导致 BRCA2 蛋白被消耗殆尽！而其他的一些也能造成 DNA 损伤的因素，比如喜树碱、紫外线和电离辐射等等都不会导致 BRCA2 蛋白的降解。
300μM 甲醛暴露下，BRCA2 蛋白在 0 - 5 小时量的变化（电泳条带越来越轻，蛋白量越来越少）
未发生突变的 BRCA2 基因尚且如此“脆弱”，发生了突变的就更不用说了。基因本来有两个拷贝，当一个拷贝突变后，这个拷贝编码的 BRCA2 蛋白就不是正常蛋白了，所以正常 BRCA2 蛋白的量就会随之减少，那么甲醛想要“消耗”掉它们也就更加容易。所以，甲醛会使 BRCA2 蛋白的量降低到不足以对 DNA 损伤进行修复，DNA 损伤的积累使得染色体的结构和稳定遭到了破坏，癌症也就顺势而生了。而且显然，具有 BRCA2 突变的细胞对此机制更加“敏感”。
这样看来，甲醛可真是阴险啊！一边损伤 DNA，一边又拦住了对损伤的修复，所以这就是在有 BRCA2 突变的条件下，甲醛致癌的原因了。
对甲醛的研究告一段落后，研究人员又想，除了甲醛外，醛类中的其他常见化合物会不会也有类似效应呢？于是他们接下来又研究了乙醛对 BRCA2 的影响。
乙醛的常见来源是酒精（乙醇），喝了酒之后，酒精会被我们体内的酶分解为乙醛。不幸的是，乙醛并不比它的兄弟甲醛善良！乙醛同样会引起 BRCA2 蛋白的降解，这也意味着 DNA 的损伤可能无法被修复。
这时一定有朋友会疑惑，乙醛是可以被乙醛脱氢酶分解，代谢掉的，这样不就没有问题了吗？但是乙醛脱氢酶也是需要其编码基因 ALDH2 来产生的，而全世界范围内有至少 5 亿人携带 ALDH2 基因的突变 [6]！他们体内乙醛脱氢酶的量是不足的。这个突变在东亚血统的人中较为常见，也就是日本、中国和韩国等。乙醛脱氢酶的不足最直接的表现就是喝酒时脸会容易变红，也就是俗话说的“喝酒上脸”。这大概意味着，如果一个人恰好同时携带 ALDH2 突变和 BRCA2 突变，那么他喝酒的时候可要小心了！因为他们因喝酒而患癌的可能性要比其他人高得多！
在文章中，Venkitaraman 教授表示，他们的研究对公共卫生会产生不小的影响，毕竟 BRCA2 突变是癌症中最常见的突变之一。而我们平时生活中接触到了建筑材料、涂料、烟草、汽车尾气，甚至是一些化妆品和护肤品都可能含有甲醛或乙醛。
不过有一点大家应该注意，没有 BRCA2 突变的人也不可以肆无忌惮。因为研究指出，即使是正常细胞，醛类暴露也会使 BRCA2 蛋白的量下降，而他们的研究还没有探究出暴露剂量的标准，所以醛类对于正常个体来说，依然是有害的、具有致癌潜力。研究人员最后提出了一个设想，他们认为未来，像白藜芦醇等甲醛清除剂作为膳食补充剂可能会帮助 BRCA2 突变的携带者“离癌症远一点”。奇点糕也要郑重提醒大家，在生活中要尽量避免接触甲醛等醛类物质，尤其是携带 BRCA2 突变的朋友更要加倍小心！
参考资料：
[1] http://www.cam.ac.uk/research/news/common-class-of-chemicals-increase-cancer-risk-by-breaking-down-dna-repair-mechanisms
[2] Karoline B. Kuchenbaecker, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA, 2017; 317 (23): 2402 DOI:10.1001/jama.2017.7112
[3] Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(23):1811–1814.
[4] Tan S L W, Chadha S, Liu Y, et al. A Class of Environmental and Endogenous Toxins Induces BRCA2 Haploinsufficiency and Genome Instability[J]. Cell, 2017, 169(6): 1105-1118. e15.
[5] Jensen, R. B., Carreira, A. & Kowalczykowski, S. C. Nature advance online publication doi:10.1038/nature09399 (2010).
[6] Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals.Yoshida, A., Huang, I.Y., and Ikawa, M.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81: 258–261
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