普通人可能不知道，人类的肿瘤里，并不全都是癌细胞。如果细瞧的话，你还会发现不少成纤维细胞，以及免疫细胞。它们共同影响了肿瘤的微环境。不少研究癌症的科学家们相信，微环境是治疗癌症的关键。

肿瘤微环境是癌症治疗的关键（图片来源：《Journal of Cell Science》）

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的一支科研团队对肿瘤微环境也有着浓厚的兴趣。在一项研究中，他们发现了肿瘤令人震惊的一面——癌细胞竟会胁迫肿瘤里的其他正常细胞玩起角色扮演，让它们表现得和病毒一般，并引起一系列反应。这些反应能帮助癌细胞躲过药物的攻击，促进肿瘤生长和传播。

这项让人们认清癌细胞“狡诈”面目的重磅研究，今日发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。

人们是怎么发现癌细胞恶趣味的呢？先前，一些研究发现，多种常见的人类肿瘤中，一类叫做“干扰素刺激基因”（ISG）的基因表达水平异常地高，而这会促进癌症转移。有趣的是，ISG 在一般情况下，只和抗病毒有关。因此，肿瘤里一定是有着什么东西，扮演了病毒的角色，激活了这些基因。

Andy Minn 教授是本研究的主要负责人（图片来源：宾夕法尼亚大学）

“困扰我们的地方在于，在很多情况下，肿瘤里并没有病毒感染，”这项研究的主要负责人 Andy Minn 教授说道：“我们在这个问题上已经研究了很多年。”Minn 教授对这一领域的浓厚兴趣有着正当理由——这些抗病毒反应比较明显的癌症，侵袭性也比较高。举例来说，比较难治的三阴性乳腺癌和 BRCA1 突变型乳腺癌就属于这一范畴。

幸运的是，Minn 教授并非孤军奋战。去年，另一群研究人员在一定程度上解释了这个现象——在这些肿瘤中，往往有许多从基质细胞处产生的外泌体。这些细胞外的小囊泡里含有许多 RNA，它们会刺激肿瘤细胞识别病毒的 RIG- 1 受体，导致 ISG 水平上升。和外泌体相关的抗癌研究，也成为了 2016 年的一大科研重点。

Minn 教授的团队验证了这一发现。他们将基质细胞的 RNA 用特殊的分子进行标记，然后观察它们是否能进入乳腺癌细胞。实验的 24 小时后，研究人员确认，有 40% 的乳腺癌细胞内出现了来自基质细胞的 RNA。而有意思的是，当研究人员移除了环境中的外泌体后，这些 RNA 就消失了。这项研究证实，基质细胞中的 RNA，会借由外泌体的途径，进入癌细胞。

箭头指示了接受外泌体 RNA 的癌细胞（图片来源：宾夕法尼亚大学）

基质细胞这些“平民百姓”，怎么就和癌细胞勾搭上了呢？研究团队发现，这完全是癌细胞勾引在先。利用 NOTCH-MYC 通路，癌细胞会一步步“腐蚀”基质细胞，让它们为自己所用，分泌出外泌体。

这些癌细胞煞费苦心地拉拢基质细胞，目的只有一个——帮助自己生长。科学家们仔细分析了基质细胞产生的外泌体，并在里面找到了一种特殊的 RNA，它叫做 RN7SL1。与细胞中的大部分 RNA 不一样，RN7SL1 有一端特别像病毒 RNA，因此有能力引起病毒相关的炎症反应。为了避免反应过度，在一般情况下，RN7SL1 的一端会被 SRP9/14 给遮盖住，不让身体发出“病毒来袭”的错误警报。

RN7SL1 是基质细胞与癌细胞暗通款曲的介质（图片来源：《细胞》）

然而，癌细胞的勾引让基质细胞把持不住自己产生 RN7SL1 的能力。在癌细胞的刺激下，基质细胞内的 RN7SL1 的水平大量上升，SRP9/14 的含量却没有跟上。于是，这些基质细胞里就有了大量没有遮掩的 RN7SL1。这些 RNA 会随着外泌体转移到癌细胞中，激活癌细胞的 ISG 通路，就好像是被真正的病毒感染了一样。而这条通路的激活，会加强肿瘤的转移。

利用了基质细胞的感情后，癌细胞最终还是为了自己的生存，堪称自私自利。

“癌细胞指导成纤维细胞产生类似病毒 RNA 的 RN7SL1，是一个关键发现，”Minn 教授说：“如果 RN7SL1 的一端能被遮挡住，癌细胞就不会把它们当作病毒一样对待，这样，癌症出现进展的概率就会降低，药物治疗的效果就有望提高。但是，一旦 RN7SL1 的一端暴露在外，癌细胞就会出现反应，就好像是被病毒感染了一样。”

总结来说，研究人员发现癌细胞会引诱肿瘤微环境中的基质细胞为其服务。一旦被勾搭上，基质细胞就会心甘情愿地产生大量 RN7SL1，并通过外泌体将这些 RNA 送往癌细胞，诱发如同病毒感染的反应，帮助肿瘤生长和扩散。

这项研究的图示（图片来源：《细胞》）

研究人员的发现解释了为啥像三阴性乳腺癌和 BRCA1 突变型乳腺癌这样的癌症如此难治——它们的抗病毒反应一直处于激活状态，癌细胞也随时准备好了转移。这使得这两种癌症极具侵袭性。

这项研究有望为难治癌症提供新的帮助。“我们能够在患者的血液中检测到外泌体中的 RN7SL1，因此能鉴定出哪些患者的癌症最难治，”Minn 教授说：“我们理解了这些暴露的 RNA 是怎么产生的，因此有望带来新的治疗靶点。”

参考资料

[1] Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation toPattern Recognition Receptor Signaling in Cancer

[2] Cancer cells force normal cells to mimic viruses to helptumors spread, resist treatment

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