亚盛医药 7 月 18 日宣布，其自主设计开发且具有全球知识产权的 1 类抗肿瘤新药 APG-115 近日获得 CFDA 颁发的临床试验批件。这是 APG-115 继 2016 年 6 月获得美国 FDA 临床批准之后取得的又一重大进展。APG-115 是国内首个进入临床的 MDM2-p53 抑制剂，将填补国内在该靶点药物开发领域内的空白。
APG-115 为口服有效、高度选择性靶向 MDM2-p53 蛋白相互作用的小分子抑制剂。p53 基因是最广泛研究的肿瘤抑制基因，p53 基因的失活对肿瘤形成起重要作用，而 MDM2 是 p53 的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使 p53 蛋白降解, 活性降低，抑癌作用减弱。以 MDM2-p53 为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而由于 MDM2-p53 蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。全球针对该靶点尚未有上市药物，而国内在该领域的在研药物除 APG-115 外尚未见有其它报道。
图 1 MDM2 对 p53 蛋白的调节 （改编自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 2003）
从作用机制来看，APG-115 是第二代 MDM2-p53 抑制剂，能有效激活 p53 调控的细胞凋亡。“APG-115 是作用于新靶点 MDM2-p53 的全新机制、全新结构的小分子抑制剂，其研发成功，将会填补国内在 MDM2-p53 靶点领域内的药物空白。而与国际在研同类药物相比，APG-115 具有更好的成药性前景，具备同类最优潜力。”亚盛医药首席科学官王少萌教授表示。
据王少萌教授介绍，目前靶向作用于 MDM2 靶点的药物均处于研发阶段，进度较快的有罗氏公司的 idasanutlin（RG-7388）、安进公司的 AMG-232 及诺华的 HDM201 等。与以上药物相比，APG-115 具有显著的活性和给药优势；且 APG-115 可克服前期临床化合物 MI-773 存在慢异构化反应及中性环境溶解性差的药学缺陷，同时活性为 MI-773 的 10 倍以上。
临床前研究数据表明，APG-115 对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制，动物实验给药可让肿瘤组织完全消失。此外，MDM2-p53 抑制剂与 Bcl- 2 选择性抑制剂的联用可增强对肿瘤的抑制作用。已有研究 1 表明，联合使用 MDM2-p53 抑制剂及 Bcl- 2 抑制剂相比单用两者任一药物，可在 AML 体外及体内模型中产生强效协同抗肿瘤效果。由于 MDM2-p53 抑制剂为细胞周期依赖型，只有当细胞经历至少两个周期后其对细胞凋亡的诱导作用才渐显著，而 Bcl- 2 抑制剂可去除这种依赖性，使得细胞死亡程序的动力加快。目前，罗氏公司正在开展其 MDM2-p53 抑制剂（idasanutlin/RG-7388）与 Bcl- 2 抑制剂（venetoclax/ABT-199）联合用于复发或难治性 AML 的临床 I 期研究。
亚盛医药董事长兼 CEO 杨大俊博士表示，“我们非常期待 APG-115 临床试验在中国的启动，公司将加快 APG-115 在中美两国的同步临床开发进度，争取早日将项目投入市场，为肉瘤、急性髓细胞白血病（AML）、腺样囊性肿瘤（ACC）等“无药可治”的临床恶性肿瘤患者提供更为安全、高效的新型治疗药物”。他特别指出，p53 蛋白在人体肿瘤当中所具有的重要作用，也为 APG-115 的临床联合治疗提供了更多的探索空间。比如美国今年初有报道显示，部分病人接受 PD- 1 抑制剂治疗期间出现“超级进展性（hyperprogressive）”疾病，在这种疾病中，肿瘤异常快速生长。通过分析这些病人的肿瘤基因发现，一个重要变化是 MDM2 的基因扩增（拷贝数增加）。因此，APG-115 不仅仅是填补国内的空白，更重要的是可以在临床联合治疗方面有望实现突破。
亚盛医药历经数年的不断探索研究，在蛋白 - 蛋白相互作用靶向药物设计和开发领域形成了独有的领先核心技术，目前已在细胞凋亡领域建立起包括 MDM2-p53、Bcl- 2 及 IAP 等靶点在内的丰富的临床阶段产品管线，完善的布局使得亚盛医药在未来临床联用的治疗方案设计中具有更灵活多样的选择。
关于 APG-115
APG-115 为全新化学结构、口服有效的新一代 MDM2-p53 小分子抑制剂，与全球其它在研的 MDM2-p53 抑制剂相比，APG-115 具有显著的治疗活性与给药优势，具备同类最优潜力。临床前研究数据表明，APG-115 对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制。APG-115 于 2016 年 6 月获得美国 FDA 批准进入临床，目前在美国处于临床 I 期试验；APG-115 于 2017 年 7 月获得 CFDA 批准进入临床，是中国首个进入临床的 MDM2-p53 抑制剂新药。APG-115 由亚盛医药自主设计开发，具有全球知识产权。
关于亚盛医药
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的原创新药研发企业，在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病治疗领域已成功布局，尤其在细胞凋亡和自噬双通道调控抗肿瘤药物领域的研发领先全球，所有在研项目均为新化合物结构的原创 1 类新药，填补国内空白，并旨在进军国际高端医药市场。公司拥有一百多项国际发明专利，已成功开发近 10 项原创新药，其中 6 项已分别进入到中国、美国及澳大利亚的 I -II 期临床开发阶段。
公司研发产品管线主要专注细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制 BCL-2/Bcl-XL，IAP 和 MDM2-p53 等，重启肿瘤细胞的凋亡程序；第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂；与肿瘤治疗的有密切相关性的表观遗传学靶点的抑制剂等。
参考文献
[1] Lehmannet al. Journal of Hematology &Oncology(2016) 9:50
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