今天，药明康德合作伙伴 Syros Pharmaceuticals 宣布，支持其同类首个（first-in-class）选择性视黄酸受体α（RARa）激动剂 SY-1425 的临床开发策略数据发表在了美国癌症研究协会（AACR）承办的《Cancer Discovery》杂志上。目前，该在研新药处于针对急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）基因组定义患者亚群的 2 期临床试验阶段。Syros 将在今年秋季提交 2 期临床试验的初步数据。

▲Syros 的专有平台（图片来源：Syros 官网）

Syros Pharmaceuticals 是一家位于马萨诸塞州剑桥市的生物制药公司，致力于通过基因调控变革癌症和其他疾病治疗方法。该公司对人类基因组 98% 的非编码区域理解深入，正在开发其独有的基因调控研究平台，通过采用基因组分析工具，竭力发现能够靶向基因调控相关蛋白的小分子药物，用来治疗癌症和其他严重疾病。

▲Syros 公司的研发管线（图片来源：Syros 官网）

此次数据发表主要突出 Syros 发现具有与 RARA 基因相关超级增强子的 AML 患者亚组，临床前研究显示可用来预测针对 SY-1425 治疗的反应。Syros 还发现了具有 RARA 基因高度表达的 MDS 患者亚群，并且在离体研究中表明，与 RARA 超级增强子驱动 AML 一样，RARA 高表达 MDS 患者针对 SY-1425 具有相似反应。

Syros 与斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）Majeti 博士实验室合作，使用该公司基因控制平台分析了 66 例 AML 患者的肿瘤样本，并依据超级增强子谱确定了 6 个不同的患者亚群，其中包括一个富含与 RARA 基因相关的超级增强子。数据显示：

超级增强子谱与生存结果密切相关，通常与 AML 中已知的基因突变无关。

RARA 超级增强子与 RARA 基因的高表达相关，该基因编码 SY-1425 所靶向的转录因子。

RARA 超级增强子针对 SY-1425 反应有可预测性。在具有高 RARA 表达的 AML 细胞中，SY-1425 减少细胞增殖并促进其分化。

此外，在具有高 RARA 表达的 AML 患者衍生异种移植（PDX）模型中，SY-1425 降低肿瘤负荷并且延长存活，而在具有低 RARA 表达的 AML 细胞或 PDX 模型中没有发现这一类作用。

值得注意的是，较低效和非选择性的类视黄醇 ATRA 在具有高 RARA 表达的 PDX 模型中没有产生生存获益。

SY-1425 诱导深度的转录变化，促进具有高 RARA 表达的 AML 细胞分化，但是具有低 RARA 表达的 AML 细胞中转录很少或没有转录。

DHRS3 是响应于 SY-1425 治疗最强最快的被诱导基因，导致了鉴定 DHRS3 诱导作为用于正在进行的 2 期临床试验的药效学标记，评估 SY-1425 是否影响 AML 和 MDS 患者定义亚组的靶向生物学。

SY-1425 诱导高 RARA 表达 AML 细胞的转录和表观基因变化，用 SY-1425 处理的急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞中也有相似观察。

在日本，SY-1425 以商品名 Amnolake（tamibarotene）获批上市，用于治疗复发性或难治性 APL，这是一种由 RARA 基因融合驱动的 AML 形式，并且在这些患者中体现了完善的安全性和功效特征。

上述 2 期临床试验正在评估 SY-1425 作为单一药物在四种 AML 和 MDS 患者群体中的安全性和有效性，以及与标准治疗方法 azacitidine 联合治疗新确诊的 AML 患者，他们不适合标准化疗。

▲Syros 首席科学官 Eric Olson 博士 (图片来源:Syros 官网)

Syros 首席科学官 Eric Olson 博士说道：“我们在《Cancer Discovery》上发表的研究工作是我们开创性分析基因组非编码调控区域方法的一个示范，以确定疾病驱动基因。我们的目的是研发新药物，为患者带来有意义的差异性疗法。虽然与 AML 和 MDS 相关基因组蛋白编码区域的基因突变是众所周知的，但是在这些疾病中靶向治疗方案有限，仍然存在很高的未满足需求。我们针对调控基因组的研究调查为 AML 和 MDS 疾病生物学的理解开启了一个新的层面，为解决这些患者人群的服务不足提供了潜力，并改善了其预后和治疗。”

参考资料：

[1] Syros Pharma Publishes Foundational Data Supporting Ongoing Phase II Clinical Trial Of SY-1425 For Genomically Defined AML And MDS Patients

[2] Syros Pharmaceuticals 官方网站

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