3 项独立研究均提出了一种抑制老鼠和猴子食欲并使其减重的新方法。 图片来源：Camilo Torres/iStock Photo
减肥似乎在最不想要它的人群中来得最容易。每年，上万人遭受伴随着肿瘤诱发的厌食症而来的食欲不振。如今，来自 3 个大型制药公司的研究人员各自发表了文章，证明这种状况背后的罪魁祸首—— 一种被称为生长分化因子 -15（GDF15）的蛋白——帮助小鼠和猴子在没有任何明显副作用的情况下减掉体重。
目前有 5 种经过美国食品和药物管理局批准的减肥药用于长期体重管理。它们可让患者体重平均减掉 5%~10%。不过，并未参与此项研究的纽约威尔康奈尔医学院肥胖医学医生 Katherine Saunders 表示，“这非常有限。而且，很多被用于治疗肥胖症的药物并未拥有和 GDF15 一样的特异性水平。”
澳大利亚悉尼圣威盛医院免疫学家和医生 Samuel Breit 首次发现了 GDF15 作为减肥剂的潜力。他发现，在患有前列腺肿瘤的小鼠和晚期前列腺癌患者遭受肿瘤诱发的厌食症期间，这种蛋白的水平比平时上升了 10~100 倍。Breit 还提出 GDF15 可能通过大脑施加影响，尽管他表示，时至今日，该蛋白的靶点一直让科学家困惑不已。
为寻找靶点，丹麦诺和诺德公司糖尿病和肥胖研究人员 Sebastian Beck Jørgensen 及其同事筛选了 2700 多种“寄居”在人类细胞膜中的蛋白。在细胞膜中，这些蛋白接受来自细胞外的分子信号并将信息向里传递。在所有这些可能的合作者中，GDF15 同一种被称为 GDNF 家族受体α- 样（GFRAL）的单一蛋白受体结合，而后者的功能此前并不为人所知。该团队在日前出版的《自然—医学》杂志上报告了这一发现。
接下来，研究人员搜遍了小鼠的整个大脑，以寻找哪些 GFRAL 基因被开启。令人惊奇的是，它仅在大脑的两个区域被发现：被认为是“呕吐诱发中心”的最后区以及“居住着”涉及很多行为的神经元（包括牵扯到食欲调节的神经元）的孤束核。对于药物研发来说，这通常是一大问题，因为大多数受体都会被血脑屏障隔开。血脑屏障是一个细胞系统，会将药物、毒素和微生物挡在大脑以外。不过，由于这两个含有 GFRAL 的区域属于屏障之外的一小部分大脑，因此 Jørgensen 和同事认为，他们获得了一个很好的药物靶标。
随后，该团队创建了无法产生 GFRAL 受体的小鼠，并将其同常规小鼠进行了比较。当研究人员连续 16 周用高脂肪食物喂养它们时，所有小鼠的体重都翻了倍，从约 20 克增加到 40 克。连续 4 周每天接受 GDF15 注射，使常规小鼠的食物摄入量减少并因此帮助它们减掉了 5~10 克。这占到了总体重的很大一部分。没有 GFRAL 受体的小鼠在接受 GDF15 注射后未出现减重，但其他方面的表现和常规小鼠类似。
在另一项小鼠实验中，每天接受更高剂量的 GDF15 注射使小鼠的食物摄入量骤减了 75%，从每天的 20 克食物减至 5 克。饮食被限制在相同的食物量但未接受 GDF15 注射的小鼠失去了类似数量的体重和脂肪。这支撑了 GDF15 主要通过抑制食欲而非提高新陈代谢和燃烧卡路里发挥作用的观点。
一篇同样发表在《自然—医学》杂志上的文章也将 GFRAL 确认为 GDF15 的受体，并且得到了其能抑制饮食的类似结果。此项研究由位于印第安纳波利斯的利来公司和位于圣地亚哥的詹森生物治疗公司开展。此外，詹森公司的研究人员创建了一个能存活很长时间的 GDF15 版本，并将其注射到猴子体内。它在猴子的血流中保持了 4 周的活性，并帮助其减掉了 4% 的体重。
“我们非常高兴地看到，全部 3 篇文章的主要发现都是一致的。”在礼来公司主导此项研究的 Xinle Wu 表示。
关于 GDF15 的一个潜在担忧是，它对大脑的呕吐诱发中心起作用。詹森公司的研究人员在给猴子注射 GDF15 时，并未观察到它们出现恶心、焦虑或者呕吐迹象。不过，在华盛顿大学研究食欲调节的神经科学家 Richard Palmiter 表示，“因为你无法询问动物感觉如何，所以就存在药物会让人类感到不舒服而非饱足的风险。”
截至目前，Jørgensen 表示，其团队并未注意到来自 GDF15 的任何副作用。当药物同多个靶点结合或者受体遍布全身时，副作用通常会出现。迄今为止，GDF15 似乎对 GFRAL 具有选择性，而 GFRAL 本身又限定在两个较小的大脑区域内。他同时表示，诺和诺德公司正在对 GDF15 稍作调整，从而产生更强和更持久的影响。这种改良型蛋白可能将在人类临床试验中接受测试，但上述 3 家公司都会时间表守口如瓶。Jørgensen 预计，基于 GDF15 的药物同现有或者未来可能出现的减肥疗法结合在一起会产生最好的效果。
http://www.sciencemag.org/news/2017/08/cancer-induced-anorexia-inspires-potentially-powerful-antiobesity-drug
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