Opdivo（Nivolumab）是首个且唯一一个在此适应症上获 FDA 批准的免疫肿瘤药物；此次加速批准基于其在这类患者中的肿瘤缓解率和缓解持续时间
CheckMate-040 这一关键研究在合并或不合并活动性乙肝或丙肝感染、以及不同 PD-L1 表达水平的患者中评估 Nivolumab 的作用 [1],[2],[3]
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，其发病率正在逐渐升高 [4]
（2017 年 9 月 22 日，美国新泽西州普林斯顿） - 百时美施贵宝公司（纽约证交所代码：BMY）今日公布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 Nivolumab 静脉注射剂用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。[1] 由于 Nivolumab 出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。[1] 这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确临床获益。在 CheckMate-040 临床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在 Nivolumab 治疗后出现缓解。完全缓解率为 1.9%（3/154），部分缓解率为 12.3%（19/154）。[1[ 在获得缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为 3.2 至 38.2+ 个月，91% 的患者缓解时间达 6 个月或更长，55% 的患者缓解时间达 12 个月或更长。[1]
Nivolumab 相关的警告与注意事项包括：免疫介导的非感染性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎、其他不良反应；输液反应；胚胎胎儿毒性等。[1]
“能够让晚期 HCC 患者也享受到肿瘤免疫治疗带来的有临床意义的缓解效果，令我们深感自豪，在过去很长时间里，晚期 HCC 患者的治疗选择非常有限。”百时美施贵宝美国市场部总裁 Chris Boerner 表示，“今天的获批消息标志着我们在践行公司使命的道路上又迈出了重要一步，即通过转化医学来解决急迫的未满足的治疗需求。”
在美国，肝癌带来了严重的疾病负担，且预计在未来几十年内该负担将继续增加。[5],[6] 近期在《CA：临床医师癌症杂志》上刊登的美国癌症协会（ACS）报告指出，肝癌死亡率增加速度快于其他任何一种癌症，是上世纪 80 年代中期的两倍。[5]
“不幸的是，大多数 HCC 患者在诊断时已经处于晚期，不适合接受根治性手术。”圣路易斯大学肝病中心副院长、肝病科主任 Adrian M. Di Bisceglie 博士称。“此前系统性治疗无效的晚期 HCC 患者需要有更多的治疗选择。”
肝细胞癌通常在晚期才被诊断出来，而此时治疗选择非常有限。索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的患者存在较高的未满足需求。[5],[7],[8]
“近些年，越来越多的人开始关注肿瘤免疫治疗相关信息和最新进展，以便为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，”南加州大学（USC）凯克医学院、USC 诺里斯综合癌症中心 I 期临床试验项目主管、临床医学副教授、首席研究者 Anthony B. El-Khoueiry 博士认为。“Nivolumab 的获批为我们提供了一种令人鼓舞的治疗方法，是一些接受过系统性治疗的 HCC 患者的新治疗选择。”
获批基于显著的总缓解率与缓解持续时间
CheckMate-040 研究是一项 1 / 2 期开放、多中心、单臂研究，评估 Nivolumab 在索拉非尼治疗后进展或不耐受的 HCC 患者中的作用。[1],[9] 在此项研究中，共有 154 例患者接受 Nivolumab 3mg/kg 静脉给药，每 2 周一次。[1] 推荐给药剂量为每 2 周一次静脉滴注 240 mg，输液时间不少于 60 分钟，治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。[1] 疗效结果评估包括确认的总缓解率（由设盲的独立中心评估，使用 RECIST 1.1 版或 HCC 改良 RECIST 标准）和缓解持续时间。[1] 参与本研究的患者中位年龄为 63 岁（范围：19-81），所有患者此前均接受过索拉非尼治疗，19% 的患者曾接受过两种或以上的系统性治疗。[1] 入组条件不限制患者的 PD-L1 表达水平，也不限制是否有活动性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染。[1],[2],[3] 今年 6 月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）2017 大会上曾公布了 CheckMate-040 临床研究数据。
在 CheckMate-040 研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在 Nivolumab 治疗后缓解。患者的完全缓解率为 1.9%（3/154），部分缓解率为 12.3%（19/154）。[1] 在所有缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为 3.2 至 38.2+ 个月，91% 的患者缓解时间达 6 个月或更长，55% 的患者缓解时间达 12 个月或更长。[1]
达到缓解的中位时间为 2.8 个月（范围：1.2-7.0）。[2] 根据改良 RECIST 标准评估的总缓解率为 18.2%（95% CI: 12.4-25.2; 28/154），[1] 完全缓解率为 3.2%（5/154）；部分缓解率为 14.9%（23/154）。[1] 在 PD-L1 表达水平各异的患者中均观察到缓解。[2]
Yes! Beat Liver Tumors 组织（“加油！击败肝癌”组织）联合创始人 Suzanne Lindley 表示：“我发起这项击败肝癌的活动，是因为我亲身体会过肝癌对患者及其亲友带来的严重影响。在我看来，大众对肝细胞癌的认识与这种疾病造成的影响并不相称。此次获批的消息为存在极高未满足医疗需求的肝癌患者带来了一线曙光与希望。
主要安全性特征
在 CheckMate-040 研究中，在 154 例使用索拉非尼治疗后进展或不耐受的 HCC 和 Child-Pugh A 级肝硬化患者亚组中评估了 Nivolumab 的安全性。[1] 要求患者的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）不超过正常范围上限的 5 倍，总胆红素低于 3 mg/dL。[1] Nivolumab 暴露的中位持续时间为 6 个月。分别有 18%（27/154）和 11%（16/154）的患者在 Nivolumab 治疗后出现 3 / 4 级 AST 升高和 ALT 升高，7%（11/154）的患者出现 3 / 4 级胆红素升高。5%（8/154）的患者出现需要使用系统性糖皮质激素的免疫介导性肝炎。149% 的患者出现严重不良反应。有至少 2% 的患者出现的最常见严重不良反应包括发热、腹水、背痛、一般健康状况恶化、腹痛和肺炎。[2] 接受 Nivolumab 治疗的患者（n=154）中最常见的不良反应（≥20%）为乏力（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（34%）、瘙痒（27%）、腹泻（27%）、皮疹（26%）、咳嗽（23%）和食欲下降（22%）。[2] 11% 的患者因不良反应停止 Nivoluamb 治疗，32% 的患者因不良反应延迟给药。[2]
关于肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是美国增长最快的癌症死亡原因。[3],[5],[10] 自 1980 年以来，美国肝癌发病率增长 3 倍以上。[3] 据估计，今年美国总计约有 4.1 万新发肝癌和肝内胆管癌患者，2.9 万人因这些疾病死亡。[10] 大多数肝癌是乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染所致，慢性 HBV 或 HCV 感染成为了肝癌最常见的危险因素。[10],[11] 然而，可以预见在未来，美国肝癌发病率升高的原因还包括日益增加的代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。[12],[13]
适应症
Nivolumab 可用于治疗此前使用过索拉非尼的肝细胞癌（HCC）患者。由于 Nivolumab 出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确其临床获益。
关于 Nivolumab 临床开发项目
百时美施贵宝全球开发项目以免疫肿瘤学研究为基础，针对多种肿瘤类型，包括多项不同阶段（含 III 期）的 Nivolumab 的临床研究。截至目前，Nivolumab 临床开发项目已入组超过 25,000 位患者。
关于百时美施贵宝患者获取支持项目
百时美施贵宝长期承诺提供援助，以保障具有百时美施贵宝药物需求的癌症患者随时获取并得到快速治疗。
百时美施贵宝获取支援®，即百时美施贵宝患者获取与赔偿服务项目，意在帮助适合的病患治疗期间的从始至终均能获得百时美施贵宝药物资源的使用。同时为符合条件的商业保险患者提供效益调研、前期授权援助以及联合支付援助。患者获取与赔偿服务项目的更多信息，可致电 1 -800-861-0048 百时美施贵宝获取支持®或登入官网 www.bmsaccesssupport.com 了解更多。
关于百时美施贵宝和小野制药株式会社的合作
2011 年，百时美施贵宝与小野制药株式会社（Ono）签署合作协议，获得在全球（除日本、韩国和台湾之外）开发和上市 Nivolumab 的特许权，小野制药当时保留了对该化合物的所有权。2014 年 7 月 30 日，百时美施贵宝与小野制药就多个免疫药物共同开发和商业化再次签署战略合作协议，包括单药治疗和联合疗法，以帮助解决日本、韩国和台湾癌症患者的需求。
关于百时美施贵宝
百时美施贵宝是一家以“研发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病”为使命的全球性生物制药企业。如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝公司全球官网 BMS.com 或通过 LinkedIn，Twitter，YouTube 和 Facebook 关注百时美施贵宝。
百时美施贵宝前瞻性声明
本篇新闻稿含有关于药品研究、开发和商业化的“前瞻性声明”，该声明系 1995 年私人证券诉讼改革法案的规定作出。该声明基于现时的期望作出，包含已知或未知风险的声明描述，包括可能导致推迟、转移或更改的因素，以及可能导致实际结果严重偏离现时期望的因素描述。任何前瞻性声明均无法保证。其他风险包括无法保证 Nivolumab 将获批任何适应症。对本篇新闻稿的前瞻性声明应与很多其它可能影响百时美施贵宝业务的不确定性共同进行评估，尤其是百时美施贵宝截止 2016 年 12 月 31 日年报表 10-K、季度报告表 10- Q 和现时报告表 8 - K 中警告事项中描述的不确定性。无论是否出现新信息、新事件或其它事件，百时美施贵宝不承担公开更新此前瞻性声明的任何义务。
（Nivolumab 和 Ipilimumab 尚未在中国上市）
参考文献
1. Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: September 22, 2017. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Data on file. NIVO 314. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb.
3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2017. Atlanta: American Cancer Society; 2017.
4. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program Stat Fact Sheets: Liver and Intrahepatic Bile Duct Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/livibd.html. Accessed July 31, 2017.
5. Islami F, Miller K, Siegel R, et al. Disparities in Liver Cancer Occurrence in the United States by Race/Ethnicity and State. Ca Cancer J Clin 2017 Jul 8;67(4):273–289.
6. Wang S, Sun H, Xie Z, et al. Improved survival of patients with hepatocellular carcinoma and disparities by age, race, and socioeconomic status by decade, 1983-2012. Oncotarget. 2016 Sep 13;7(37):59820-59833.
7. Allaire M and Nault JC. Advances in management of hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol. 2017 Jul;29(4):288-295.
8. Mlynarsky L, Menachem Y and Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps forward but still a long way to go. World J Hepatol. 2015 Mar 27;7(3):566-74.
9. Clinicaltrials.gov. “An Immuno-therapy Study to Evaluate the Effectiveness, Safety and Tolerability of Nivolumab or Nivolumab in Combination With Other Agents in Patients With Advanced Liver Cancer (CheckMate040). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658878
10. Mittal S and El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population. J Clin Gastroenterol. 2013 Jul; 47 Suppl:S2-6.
11. American Cancer Society. Liver Cancer Risk Factors. https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/causes-risks-prevention/risk-factors.html. Accessed August 8, 2017.
12. Dhanasekaran R, Limaye A and Cabrera R. Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis, and therapeutics. Hepat Med. 2012 May 8;4:19-37.
13. Yang JD and Roberts LR. Hepatocellular carcinoma: a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Aug; 7(8):448-58.
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