从某种意义上来说，胚胎细胞简直就是一种“癌细胞”。

为什么这么说呢？因为，它们在生物学行为上具有惊人的相似性。例如，胚胎细胞与癌细胞一样，具有旺盛的增殖能力。同时，癌细胞也可以开启一些只在胚胎时期被激活的基因，重新分泌胚胎时期特有的一些蛋白，如甲胚蛋白，癌胚抗原等等（1）。

不仅如此，在胚胎植入子宫时期，胚外外胚层细胞还能通过 DNA 从头甲基化，特异性的开启和关闭某些基因，转化为胎盘滋养层细胞进而形成胎盘的一部分。在这个过程中，大量我们目前已知的功能性原癌基因被开启（2），而大量我们目前已知的抑癌基因却被关闭了（3）。因此，胎盘滋养层细胞具有强烈的侵袭性，能够迁移并且侵入子宫壁和脉管系统内而不被免疫系统所排斥。而这不就是正常细胞转化为癌细胞的“癌变”过程吗？

近日，来自由 MIT 和哈佛大学合作建立的 Broad 研究所的 Alexander Meissner 教授带领的研究团队，首次发现了胚外外胚层细胞 DNA 从头甲基化即“癌变”过程的具体分子机制。同时，他们还发现，正常细胞转化为癌细胞过程中的 DNA 从头甲基化很可能也是也是通过这一机制完成的（4）。这一发现发表在《自然》杂志上。

Meissner 教授

此前已有大量的研究表明，相比于基因突变，DNA 甲基化与癌症关系可能更加密切。表现为，与正常细胞相比肿瘤细胞中高达 5% 的已知基因发生了异常的启动子高甲基化，从而被沉默，其中大部分都是已知的抑癌基因（5）。而对不同的肿瘤细胞的 DNA 分析却发现，癌变细胞中出现基因突变的概率却远低于预期（6）。

不仅如此，之前一系列的研究还发现，目前肿瘤细胞具有的所有特征，例如，逃避细胞程序性死亡、对生长抑制信号不敏感、诱导血管生成、无限复制潜能、组织浸润和转移、产生持续的增殖信号、能量代谢的改变以及逃避免疫系统的追杀等等都与特定基因的 DNA 甲基化相关（7）。这也意味着，DNA 甲基化可能在癌细胞的产生过程中具有重要作用。

然而，在哺乳动物体内，不同类型细胞的 DNA 甲基化具有固定的模式，并且这一模式早在胚胎时期就已经被确定了（8）。因此，癌细胞的产生也需要经历从头甲基化的过程。但是其中的具体分子机制目前尚不清楚。

Meissner 教授长期致力于这一领域的研究。但是由于直接分析癌细胞的从头甲基化并不容易，而恰恰胚外外胚层细胞在从头甲基化后形成的胎盘滋养层细胞与癌细胞具有高度的相似性。因此 Meissner 教授转向分析胚胎发育过程中，胚外外胚层细胞的从头甲基化。

首先，Meissner 教授使用全基因组亚硫酸盐测序以及转录组测序对小鼠的胚胎细胞和胚外外胚层细胞进行系统分析。结果发现，与之前的研究结果一致，胚外外胚层的 DNA 甲基化与标准的胚胎细胞甲基化模式具有显著差异。表现为胚胎细胞的 DNA 甲基化是相对均匀分散的，而胚外外胚层细胞的 DNA 甲基化则主要集中在基因的启动子周围，这与癌细胞 DNA 重新甲基化的模式完全相似。

那么，小鼠胚外外胚层细胞的重新甲基化是如何进行的呢？通过对胚胎细胞和胚外外胚层细胞的 RNA 转录组数据分析，Meissner 教授发现，胚外外胚层细胞的 DNA 从头甲基化过程，是通过激活 WNT 信号通路以及促进成纤维细胞生长因子的释放完成的。这两条信号通路的激活，会导致 DNA 甲基转移酶的聚集，从而引起 DNA 的重新甲基化，诱导多梳蛋白 2 与甲基化的基因相结合，最终调节相关基因的表达的。

随后，Meissner 教授便开始探索癌细胞的重新甲基化过程是否也是通过这一机制实现的。为此，Meissner 教授首现收集了多种癌细胞相应同源基因的 DNA 表观遗传修饰数据与基因表达数据。通过与胚外外胚层细胞的 DNA 甲基化信息以及基因表达数据进行对比，Meissner 教授找到了一些线索。

首先，二者的 DNA 甲基化结果具有显著的一致性。表现为，Meissner 教授所实验的 16 种癌细胞中，有 15 种癌细胞的 DNA 甲基化修饰模式与胚外外胚层的 DNA 甲基化修饰模式显著相似。同时，胚外外胚层细胞中被甲基化修饰的基因中，有 84% 的基因至少出现在一种类型的癌细胞中，并且胚外外胚层细胞中大多数被甲基化修饰的基因，同时在多种癌细胞中被甲基化了。这意味着，胚外外胚层的从头甲基化的结果与癌细胞的 DNA 从头甲基化结果具有显著一致性。

其次，Meissner 教授还发现，促进胚外外胚层细胞从头甲基化的成纤维细胞生长因子信号通路，在癌细胞内也同样被显著激活，但是肿瘤组织周围的正常细胞的成纤维生长因子信号却没有被激活。此外，结合之前的研究 WNT 信号通路同样在多种肿瘤组织中也被显著激活。这进一步表明，癌细胞 DNA 从头甲基化的机制，很有可能与胚外外胚层细胞从头甲基化的机制也是一致的，都是由 WNT 通路和成纤维细胞生长因子介导的。

说到这里，可能有人会想，为什么胚外外胚层细胞的从头甲基化形成的胎盘滋养层细胞与癌细胞如此相似，却没有变成真正的癌细胞呢？这很有可能是由于胚胎和肿瘤周围微环境的差异造成的。此前也有研究表明，将肿瘤细胞置于发育中的胚胎内，可以同胚胎一起发育出正常子代，即癌细胞可以被“同化”（9）。

总而言之，Meissner 教授的研究表明，胚胎发育过程中所涉及的 DNA 从头甲基化过程，是由 WNT 信号通路以及成纤维细胞生长因子信号通路合作完成的。同时，Meissner 教授还找到了一些证据，表明癌细胞 DNA 的从头甲基化很有可能也是通过这一机制完成的。考虑到 DNA 甲基化与癌症之间的密切关系，这也意味着，癌细胞或许也是正常细胞通过这一转化机制产生的。

参考资料：

1.Petruzzelli G J. The biology of tumor invasion, angiogenesis and lymph node metastasis[J]. ORL, 2000, 62(4): 178-185.

2.Ferretti C, Bruni L, Dangles-Marie V, et al. Molecular circuits shared by placental and cancer cells, and their implications in the proliferative, invasive and migratory capacities of trophoblasts[J]. Human reproduction update, 2007, 13(2): 121-141.

3.Dokras A, Coffin J, Field L, et al. Epigenetic regulation of maspin expression in the human placenta[J]. Molecular human reproduction, 2006, 12(10): 611-617.

4.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23891.htmlfoxtrotcallback=true#corres-auth

5.Schuebel K E, Chen W, Cope L, et al. Comparing the DNA hypermethylome with gene mutations in human colorectal cancer[J]. PLoS genetics, 2007, 3(9): e157.

6.Thomas R K, Baker A C, DeBiasi R, et al. High-throughput oncogene mutation detection in human cancers by mass spectrometry-based genotyping[J]. 2006.

7. 韩竞男, 鲁昊骋, 梁静. DNA 甲基化与癌症 [J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2012, 28(2): 108-114.

8.Smith Z D, Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian development[J]. Nature reviews. Genetics, 2013, 14(3): 204.

9.Brinster R L. The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J]. Journal of Experimental Medicine, 1974, 140(4): 1049-1056.

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