p53 基因的威名，肿瘤圈应该是无人不知无人不晓。

它几乎掌管着人类的「生杀大权」，从营养代谢、DNA 的修复，到细胞的衰老、恶变和死亡都能看到它的身影，它是人体内抑制癌症发生的先锋。最新的研究显示，p53 在发挥抑癌作用时影响着上千个其他基因表达的改变[1]，真正是牵一发而动全身。

就是这个基因，它在约 50% 的癌症患者体内突变了，是人体内突变频率最高的癌症相关基因（目前还没有「之一」）。对于那些没有出现 p53 基因突变的癌症患者，他们的这个基因的活性也处于抑制状态。然而，目前科学家对这种基因突变或者活性抑制还束手无策。

正因如此，p53 基因突变在我们的观念中，早已与癌症的发生关联起来。不过近日斯坦福大学的研究人员的最新发现，将彻底颠覆我们这一观念。Laura Attardi 教授团队在 p53 基因上发现了一组「神突变」，竟然表现出来超级强大的抑癌效果，可以让“癌中之王”——胰腺癌在易感小鼠上 400 天内的患癌率都能从 40% 降至 0[2]！400 天都是小鼠的半辈子了，能预防五年生存率只有 8% 的胰腺癌[3]，简直厉害了！Attardi 教授团队的这一重要发现，发表在 10 月 9 日的《细胞》子刊《癌细胞》上。

论文通讯作者 Laura Attardi 教授

Attardi 教授的团队一直在努力攻克 p53 究竟是如何抑癌的这个谜题。2011 年，团队就发现 p53 蛋白两个转录激活功能域（TAD）中分别存在两组有趣的突变，她们把 TAD1 区的第 25 和第 26 个氨基酸分别换成谷氨酰胺和丝氨酸，把 TAD2 区的第 53 号和 54 号氨基酸换成谷氨酰胺和丝氨酸（下文为表述方便，简称 TAD1 区突变和 TAD2 区突变）。

小鼠 p53 基因两个 TAD 区突变的位置示意

如果 TAD1 和 TAD2 分别单独突变，她们观察到虽然影响了 p53 阻滞细胞周期、促凋亡等的作用，p53 的抑癌效果依然没打折扣，这就奇怪了，竟然发现了影响其他功能却不影响抑癌效果的突变[4-5]。

但是研究人员发现，当上文所说的两个 TAD 突变一起存在时，p53 就会完全失去抑癌功效，但 TAD2 区突变单独存在时则不会，这个区域是不是 p53 抑癌的核心区域呢？

于是研究人员利用胰腺癌易感小鼠模型 [6] 对比了 TAD2 区突变、p53 野生型以及存在其他位点突变的 5 种小鼠的发病率。结果让人吃惊——只存在 TAD2 区突变的小鼠，在 400 天的随访期内无一患癌，存活率 100%，而 TAD2 区未出现突变的小鼠患癌率已达 40%。Attardi 教授表示：“并不是说有这种突变的小鼠就永远不会患癌，但这一实验证明这种突变存在相当强的限制肿瘤生长能力。”[7]

不同基因型小鼠的患癌率对比，最上方或绿色线条即是患癌率为 0 的 TAD2 区突变组

其他 4 条不同颜色的线代表不同的没有 TAD2 区突变组

TAD2 区突变如此厉害的原因何在呢？由于突变的位点是调控其他下游基因表达的区域，再结合之前的研究，研究人员对会受它影响的基因的表达水平进行了分析。她们发现与野生型 p53 基因相比，TAD2 区突变可使许多基因的表达水平升高 1.3 倍以上，还会使另外 103 个基因进入超激活状态，而这 103 个基因似乎正是抑癌功能增强的原因所在。

进一步分析后，研究人员发现了 16 个表达水平变化与 TAD2 区突变密切相关的基因，其中已被发现与结直肠癌有关的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 14（Ptpn14）基因吸引了研究人员的注意[8]。此前有研究显示，Ptpn14 可通过 Hippo 通路抑制胰腺癌发病过程中重要的致癌蛋白 Yap[9-10]，因此研究人员认为 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 这条信号通路可能就是这种突变发挥强力抑癌作用的关键。

Ptpn14 基因的表达水平在 p53 的 TAD2 区突变的激活下升高

这个结论是正确的吗？逐步验证就好了。在确定 Ptpn14 的确属于 p53 直接作用的基因后，研究人员向 p53 缺失的胰腺癌易感小鼠中导入了 Ptpn14 基因，发现即使没有 p53 调控，Ptpn14 也可单独对细胞周期起到效果相近的阻断作用，从而对癌细胞的生长和增殖进行抑制。而敲除 Ptpn14 后，小鼠癌症细胞的增殖增幅与敲除 p53 时的效果相似，体现了 Ptpn14 在 p53 抑癌体系中的重要地位。

但是否真的有实际证据证明 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 这条的信号通路存在呢？研究人员对胰腺癌样本进行了免疫染色分析，发现在胰腺癌前必经的胰腺上皮不典型增生阶段的细胞中，Ptpn14 基因表达水平显著升高，但一旦细胞开始向癌细胞阶段转化，Ptpn14 的表达水平就急剧下降，与其抑癌的效果相符。

同时，Ptpn14 在表达野生型 p53 基因的细胞中也出现明显降低，证明了 Ptpn14 对 TAD2 区突变的“忠贞”，此外，表达水平的改变也出现在了致癌蛋白 Yap 上，而且这样的现象可以在多种胃肠道癌症中被观察到。如果因突变出现了 Ptpn14 的表达水平升高，患者整体生存期还可改善，因此 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 通路的价值可能不限于胰腺癌治疗。

p53-Ptpn14-Yap 通路对胰腺癌的作用

Attardi 教授表示：“p53-Ptpn14-Yap 通路应该是一种中心性的机制，p53 基因影响着众多的抑癌过程，因此如果这种机制影响到 Yap 这一影响广泛的蛋白，可能对细胞行为产生广泛的影响，但如果说这是 p53 控制的唯一抑制胰腺癌机制也太草率，应当还有其他机制的参与。”

那么本次研究有着怎样的实际价值呢？

第一，相较此前被发现的 p53 过激活突变，TAD2 区突变不仅可以抑癌，还不会对小鼠产生影响寿命 [11] 等副作用。因此如果开发一种模仿“超级抑癌突变”的药物，理论上可以达到同样的强力抑癌效果。

第二，在 TAD2 区突变的 p53→Ptpn14→Yap 通路中，p53 失活，会导致 Yap 过度激活，促进癌症的生长，因此可以考虑利用 Yap 抑制剂治疗携带 p53 突变的癌症患者。这一块儿更大的优势是，现在已经有 FDA 已经批准的 Yap 活性抑制药物，或许从这个角度出发，我们可以更快的找到治疗 p53 失活的癌症患者。

Attardi 教授的这一研究成果，不仅给我们解释了 p53 的抑癌分子机制，更是帮药物开发研究人员找到了非常好的抗癌靶点。由于 p53 基因突变分布如此之广泛，因此 Attardi 教授很有可能帮我们找到了传说中的癌症的「阿喀琉斯之踵」。

参考资料：

1.Andrysik Z, Galbraith M D, Guarnieri A L, et al. Identification of a core TP53 tranional program with highly distributed tumor suppressive activity[J]. Genome Research, 2017, 27(10): 1645-1657.

2.http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30411-7

3.Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

4.Brady C A, Jiang D, Mello S S, et al. Distinct p53 tranional programs dictate acute DNA-damage responses and tumor suppression[J]. Cell, 2011, 145(4): 571-583.

5.Jiang D, Brady C A, Johnson T M, et al. Full p53 tranional activation potential is dispensable for tumor suppression in diverse lineages[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(41): 17123-17128.

6.Hingorani S R, Petricoin E F, Maitra A, et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse[J]. Cancer cell, 2003, 4(6): 437-450.

7.http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/10/study-uncovers-mutation-that-supercharges-tumor-suppressor.html

8.Wang Z, Shen D, Parsons D W, et al. Mutational analysis of the tyrosine phosphatome in colorectal cancers[J]. Science, 2004, 304(5674): 1164-1166.

9.Kapoor A, Yao W, Ying H, et al. Yap1 activation enables bypass of oncogenic Kras addiction in pancreatic cancer[J]. Cell, 2014, 158(1): 185-197.

10.Wang W, Huang J, Wang X, et al. PTPN14 is required for the density-dependent control of YAP1[J]. Genes & development, 2012, 26(17): 1959-1971.

11.Van Nostrand J L, Brady C A, Jung H, et al. Inappropriate p53 activation during development induces features of CHARGE syndrome[J]. Nature, 2014, 514(7521): 228.

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