FAK6,7 病人肺癌组织 FAK 蛋白磷酸化水平（左）比 FAK 野生型病人（右）磷酸化水平明显增高

发现基因及其编码蛋白质的异常是癌症精准治疗的基础。局部黏着斑激酶 (focal adhesion kinase, FAK) 是一种重要的非受体型酪氨酸激酶，在几乎所有的细胞中均有表达，可将细胞外的重要信号（如细胞生长、营养等）向细胞内传导，调控细胞的基本生物学功能。FAK 在肺癌等肿瘤中表达增高并与病人预后负相关，抑制 FAK 在临床试验中显示一定的抗癌活性。目前，缺乏指导 FAK 抑制剂临床应用的生物标记物。

中国科学院动物研究所周光飚研究组系统研究了非小细胞肺癌中 FAK 的结构变异体。研究人员对 91 例肺癌病人的 FAK 基因组序列和编码区序列进行测序，发现在 7 例病人癌组织中存在 4 种类型的 FAK 变异体：一例病人发生基因内部串联重复突变体（FAK-ITD），一例病人发生 A1004S 点突变，一例病人发生第 5 -27 号外显子缺失的突变，四例病人表达剪切异构体 FAK6,7（在 Y397 自磷酸化位点前后分别插入编码 6、7 个氨基酸的外显子 Box6 和 Box7）。与不吸烟病人相比，吸烟病人发生 FAK 变异的比例明显增高。分析癌症基因组测序 TCGA 数据库中肺癌病人的 RNA 测序数据，发现在 508 例肺腺癌病人中有 42 例 (占 8.3%)、501 例肺鳞癌病人中有 37 例(占 7.4%) 病人表达含有“Box 6”及 / 或“Box 7”的 FAK 可变剪切变异体，且吸烟的肺腺癌病例发生 FAK 结构变异的比例明显高于非吸烟病人。与野生型 FAK 相比，FAK-ITD 和 FAK6,7 的自磷酸化水平增强（见图），酪氨酸激酶活性增高，对 FAK 激酶抑制剂的敏感性显著增强。该研究对肺癌病人 FAK 抑制剂的临床精准应用具有指导意义，也说明吸烟可引起重要基因的剪切变异从而危害健康。

研究成果发表在 Journal of the National Cancer Institute 上，该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中科院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。

https://academic.oup.com/jnci/article-abstract/doi/10.1093/jnci/djx157/4565750

扫描上面二维码在移动端打开阅读