癌症“免疫治疗”已成功治愈许多癌症病患，甚至对癌症末期病患也有效，但高昂费用为其隐忧。最近英国剑桥大学（University of Cambridge）的分子免疫学教授 Christopher E. Rudd 博士，运用“小分子药物”成功恢复 T 细胞对抗肿瘤的能力，未来有机会发展成新一代癌症治疗药物。

免疫系统是人体对抗外来病菌、修复受损组织及消灭癌化细胞的关键。然而为了防范免疫系统过度执行“勤务”反而对身体造成伤害，也要有一套适度抑制活性的调控机制。例如当 T 细胞活化时，表面的 PD-1 蛋白量会增加，并负责传递抑制活性的讯息，形成一种“反向回馈”机制。

癌细胞为了在病患体内持续发展坐大，演变出各种千奇百怪的伎俩以规避免疫系统的监控。其中之一是产生大量讯息蛋白（PD-L1），此蛋白可触发 T 细胞表面的 PD-1，启动抑制 T 细胞活性的讯号瘫痪免疫系统，使癌细胞不再受 T 细胞箝制。现行的癌症“免疫检查点抑制疗法”（immune checkpoint blockade）即是以 PD-1 抗体阻断 PD-L1 对 PD-1 的作用，进而使免疫系统重新“苏醒”恢复消灭癌细胞的能力。

先前 Rudd 博士研究团队就已发现，T 细胞的肝醣合成酶激酶 -3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）是促进 PD-1 蛋白表现的“发动机”。基于此发现，最近他进一步尝试，是否抑制 T 细胞的 GSK-3 活性就可降低 PD-1 表现而使 T 细胞免于被癌细胞“迷惑”，最终使免疫系统恢复对癌细胞的攻击性，有效控制肿瘤生长。

首先，研究团队于小鼠实验测试 GSK-3 的小分子抑制剂 SB415286 对黑色素细胞瘤肿瘤生长的影响。结果显示给予小鼠该抑制剂能有效抑制约 55% 肿瘤生长，与现行 PD-1 抗体的效果（抑制 50%）相当。他们也证实小鼠体内肿瘤的 T 细胞所表现的 PD-1 蛋白确实因 SB415286 减少了，且毒杀癌细胞的能力也增加了。

为了证明 SB415286 对人类 T 细胞也有效，研究人员由受试者的血液分离出 T 细胞，再测试该药物对 PD-1 表现的影响。结果显示，该药物作用对人类 T 细胞也有效！该团队也测试 SB415286 对另一种癌症──淋巴癌，于小鼠体内生长的影响。结果发现，该药物甚至有机会促使小鼠体内癌细胞完全被清除，效果十分卓著！本次发现已于今年 10 月刊登于《癌症研究》（Cancer Research）期刊网站。

Rudd 博士认为，现行癌症免疫疗法（如 PD-1 抗体）虽然已在许多癌症病患身上展现优异疗效，但价格昂贵且副作用也不少。当然 GSK-3 小分子抑制药物也可能有副作用，但在他们进行本次研究的两年多期间，并未观察到小鼠有免疫系统异常的征兆。此外许多 GSK-3 相关药物专利保护即将到期，因此未来有机会发展出让更多病患负担得起的癌症免疫治疗药物。

Small molecule inhibition of PD-1 transcription is an effective alternative to antibody blockade in cancer therapy

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