2017年11月17日/医麦客 eMedClub/--近日，解放军总医院-韩为东教授团队在国际著名期刊《Clinical Cancer Research》上，公开报告了EGFR-CAR T细胞疗法针对复发/转移性胆道癌患者的I期临床研究结果。17例可评估的患者中，1例患者获得22个月的完全缓解，10例达到了疾病稳定状态。表明对于EGFR阳性晚期胆道癌(BTC)患者，CART-EGFR细胞疗法是安全和积极的治疗策略，而且输注的CART-EGFR细胞中中央记忆型T细胞(Tcm)的富集可以预测临床反应。
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针对复发/转移性胆道癌的治疗方案
胆道癌(BTCs)包括胆囊癌(GBCA)、肝内胆管癌(iCCA)、肝门部胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)等一系列高度侵袭性异质性肿瘤。根治性切除是治愈的唯一可能性。然而，大约90％的BTC患者由于其疾病进展到晚期，而丧失了手术治疗的可能性，导致预后不良，中位总生存期(OS)很少超过6-8个月。
对于诊断为不可切除和/或转移性BTCs患者，吉西他滨联合铂治疗是推荐的标准一线化疗方案。但令人失望的是，大多数患者对这种化疗不敏感。化疗方案所带来的低总体缓解率(ORR)和有限的生存获益并不能满足患者需求，因此需要寻求更有效的治疗策略。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸激酶，通常在BTCs中表达，并且几乎在所有的肝内胆管癌(iCCAs)、50％的肝外胆管癌(eCCAs)和38％的胆囊癌(GBCAs)中都过表达，这表明EGFR是针对晚期BTCs的一个有效治疗靶点。
但不幸的是，作为单一疗法的EGFR抑制剂厄洛替尼未能在几个II期临床试验中产生有希望的结果，客观有效率ORR仅为8-12％，而且在临床试验中，anti-EGFR抗体联合化疗也并未显著改善晚期BTC患者的总生存期OS和无进展生存期(PFS)。
近来，CART细胞已经在针对B细胞血液恶性肿瘤的多项临床研究中取得了令人瞩目的成就。与此同时，也在实体瘤领域获得了初步成果，表明CART细胞疗法在实体恶性肿瘤中的可行性和有效性，特别是那些具有某些高度特异性肿瘤相关抗原的肿瘤。
在先前的研究中，韩为东教授团队已经证实了CART-EGFR细胞输注的方案具有良好的耐受性，以及针对EGFR阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床反应。此外，研究还表明，与单独的CART细胞治疗相比，在CART细胞输注之前施用适当的化疗可获得更好的临床结果。
研究人员意识到肿瘤基质和微环境对于阻断CART细胞的抗肿瘤活性的重要性，因此在之前的NSCLC报道中测试了几种化疗药物来消耗基质，以寻找最佳的基质消耗方案。结果发现，相比较于其他化疗方案，蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)要更有效。
今天讲述的这项研究，是建立在化疗方案(蛋白结合型紫杉醇和环磷酰胺)基础上的CART-EGFR细胞疗法，也是此前NCT01869166的临床扩大试验，以评估该疗法在EGFR阳性晚期不可切除、复发/转移性BTCs治疗中的安全性和有效性。
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临床试验：CART-EGFR
【目的】：本次试验为NCT01869166的扩大和平行试验，旨在评估CART-EGFR细胞治疗EGFR阳性、晚期不可切除、复发/转移性胆道癌(BTCs)患者的安全性和有效性。
【患者和方法】：EGFR阳性(> 50％)、晚期不能切除、复发/转移性胆道癌(BTCs)患者入组临床试验。首先接受蛋白结合型紫杉醇(100-250mg/m^2)和环磷酰胺(15-35mg/kg)的预处理，之后以剂量递增的方式向患者输注CART-EGFR细胞。
【结果】：共有19例患者(14例胆管癌和5例胆囊癌)在6个月内接受了1-3周期的CART-EGFR细胞输注(中位CART细胞剂量为2.65×10^6kg，范围0.8-4.1×10^6/kg)。所有患者均表现为CART-EGFR细胞输注耐受。
其中3例患者经历了3级及以上的急性发热/寒战，观察到了与预处理(蛋白结合型紫杉醇和环磷酰胺)相关的1/2级靶标介导的毒性(粘膜/皮肤毒性和急性肺水肿)，以及≥3级的淋巴细胞减少症和血小板减少症。
在17例可评估的患者中，1例获得完全缓解，10例达到了疾病稳定状态。从第一个治疗周期开始，中位无进展生存期PFS为4个月(范围2.5-22个月)。数据分析表明，输注的CART-EGFR细胞里，中央记忆型T细胞(Tcm)的富集改善了临床结果。
【结论】：对于EGFR阳性晚期胆道癌(BTC)，CART-EGFR细胞免疫疗法是安全和积极的治疗策略，而且输注的CART-EGFR细胞中中央记忆型T细胞(Tcm)的富集可以预测临床反应。
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CAR-T治疗实体瘤
从以上研究结果来看，CART细胞治疗实体肿瘤的On-target/off-tumor毒性仍然是一个主要问题。在先前CART-EGFR细胞治疗NSCLC的初始研究中，可耐受的和可控的EGFR相关的靶向毒性表明用抗EGFR CAR治疗是适当的治疗选择。总体而言，本次扩大研究中耐受CART-EGFR细胞输注至4.1×10^6 / kg，患者经历的不良反应也包括On-target/off-tumor毒性，但这也间接证实了CART-EGFR细胞的有效抗肿瘤活性。
但由于EGFR在人类上皮癌和大多数上皮细胞上均有表达，因此为了避免On-target/off-tumor毒性，研究人员还需要进行更多的试验来确定细胞剂量、适当的靶点以及包括自杀基因、CTLA-4或PD-1在内的等优化的CAR结构。我们相信，在未来的研究中，这些安全策略将能够使得CART细胞更广泛的应用在实体瘤治疗中。
此外，由于实体瘤患者的肿瘤微环境较复杂。之前针对NSCLC患者的原始研究表明，化疗方案可消耗肿瘤基质以增加临床益处。然而，由于本研究中只有1例患者在接受治疗后获得了完全缓解，因此，研究人员推测这种化疗方案可能不足以破坏肿瘤基质。但由于没有病人的瘤块活检组织，这一推测不能够通过免疫组化技术进行检验。
在此之前，已有研究表明CART细胞的持续存在与改善的临床结果相关，或与CART细胞中Tcm(中央记忆T细胞)的百分比有关。韩为东教授团队的这项临床研究也显示出了CART-EGFR细胞的持续性与CART-EGFR细胞产物中Tcm数目的相关性。重要的是，我该项研究数据表明，输注的CART-EGFR细胞中中央记忆型T细胞(Tcm)的富集可以预测临床反应。
另外一点，比较有趣的是，低分化的T细胞亚群，如表达CD45RA，CD62L和CCR7的T-memory干细胞，在小鼠异种移植模型中显示出甚至比Tcm更高的增殖、存活和抗肿瘤活性。因此，修改和优化CART细胞培养程序使其富集T-memory干细胞或其他低分化的T细胞，可能会产生更好的临床结果，并且将会CART细胞治疗实体瘤产生重大影响。
在此，我们希望韩教授团队的后续临床试验能够顺利进展，为广大实体瘤患者带来更安全有效的CART细胞疗法。
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