对免疫细胞进行基因改造让它识别和杀死癌细胞是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的关键，但是这些经过基因修饰的免疫细胞也有潜力给患者带来问题。作为一种这样的并发症，细胞因子释放综合征是免疫系统过度反应的结果，这种过度反应轻则导致发热，重则导致器官功能障碍和死亡。在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员设计出一经接触就能够杀死癌细胞的非免疫细胞（nonimmune cell）。相关研究结果于2017年11月13日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Nonimmune cells equipped with T-cell-receptor-like signaling for cancer cell ablation”。

英国剑桥大学生物学家Simon Davis（未参与这项研究）说，“我们正在进入细胞疗法的新时代，这本质上是首次将范围扩展到淋巴细胞之外。”他补充道，“这些作者们证实他们能够将一种惰性的非免疫细胞转化为一种接触依赖性的乳腺癌细胞杀手。”

典型的免疫疗法是通过利用免疫系统的力量发挥作用的。比如，在CAR-T细胞疗法中，患者接受他们自己的T细胞灌注，这些T细胞在体外事先已经过基因修饰而能够识别癌细胞表面上的一种特定蛋白，从而能够摧毁这种癌症。论文通信作者、苏黎世联邦理工学院生物工程师Martin Fussenegger说，“但是，如果你通过调动你的内源性免疫系统对免疫细胞进行重编程来杀死癌症，那么这可能导致一些副作用。”

为了利用非免疫细胞设计出一种类似的疗法，Fussenegger团队在HEK-293T细胞---一种常见的源自人胚胎肾细胞的细胞系---和人间充质干细胞中构建一种检测癌症的传感器，从而将它们转化为 一种“合成T细胞（synthetic T cell）”。这种传感器分为两部分：一部分像天线那样从细胞上延伸出来，可抑制一种内源性的信号通路，另一部分由两种受体组成，其中当这两种受体检测另一个细胞表面上的特定蛋白时，它们能够激活这种相同的信号通路。Fussenegger解释道，当这些受体与呈递着它们识别的抗原的癌细胞接触时，“这种相互作用将所有的天线转移回到这种合成T细胞中，因此没有天线处于这种合成T细胞和靶细胞之间的接触界面中。”

这种转移引发一系列级联反应（一些反应是内源性的，一些反应是Fussenegger和同事们内置在这种合成T细胞中的），从而导致一种活化药物的酶释放。这种酶随后被运输到附近的细胞中，并将一种前体药物转化为它的活性形式，从而杀死这些细胞。

Fussenegger说，“我把它比作为爆炸，这种爆炸可能最终会杀死这种合成T细胞和它周围的一些其他细胞，主要是癌细胞。因此，无论何时这种合成T细胞完成它的任务，它都会触发靶向杀死它识别的细胞，并且触发杀死周围环境中的所有其他细胞的爆炸。这是一种局部的靶向效应。”

美国威斯康星大学麦迪逊分校生物医学工程师Krishanu Saha（未参与这项研究）说，“在设计和编程人细胞行为方面，这是前沿。它扩大了我们改造细胞的工具包。这项研究中的所有工作都是在实验室中开展的，但是这是否也在动物体内有效或者可能表现得更好，还需要开展进一步的研究。”

Fussenegger同意，下一步是将这种方法转移到啮齿类动物模型中，如果也取得成功，那么就会开展临床前试验和临床试验。将靶向一种特定疾病的组分进行灵活地组装是这种方法的一大优势。他说，“我们在这项研究中选择乳腺癌，但是我们可能能够选择我们需要杀死的另一种癌症或其他的细胞。”

Davis写道，“我看到的唯一限制就是它依赖于表达必需的通路组分的非免疫细胞，尽管也能够将这些组分内置在细胞中。一个略微更加重要的问题是重塑免疫系统的方式：免疫细胞比非免疫细胞更可能寻找到肿瘤，因此作为一种疗法，这种方法到底多么有用是有些不确定的，但是随着合成生物学不断发展，这仍然是一种非常不错的方法。”

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