日本药企卫材（Eisai）近日宣布，中国食品药品监督管理总局（CFDA）已受理该公司重新提交的新型靶向抗癌药 Halaven（eribulin，艾瑞布林）的新药申请（NDA）。之前，卫材于 2016 年 7 月向 CFDA 提交了 Halaven 的 NDA，寻求批准该药用于局部晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。然而，为了符合中国监管要求，卫材在 2017 年 6 月暂时撤销了 NDA，目的是补充额外文件后再次提交，但暂时撤销并不涉及开展新的临床试验。
Halaven NDA 的提交，是基于在中国开展的一项乳腺癌 III 期临床研究（Study 304）的积极数据。该研究是一项多中心、开放标签、随机、平行组 III 期研究，在 530 例局部复发或转移性乳腺癌女性患者中开展，这些患者之前接受过至少 2 种、至多 5 种化疗方案（包括一种蒽环类和一种紫杉类）。该研究评估了 Halaven 相对于抗肿瘤药长春瑞滨（vinorelbine）的疗效和安全性，主要终点是评估 2 个治疗组的无进展生存期（PFS）。
研究中，患者随机接受 Halaven（1.4mg/m2, 第 1 天和第 8 天静脉输注）或长春瑞滨（25mg/m2，第 1 天、第 8 天、第 15 天静脉输注）治疗，21 天为一个周期，直至病情进展。数据显示，与长春瑞滨对照组相比，Havalen 治疗组 PFS 实现了统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。安全性方面，Halaven 治疗组最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、发热、疲劳乏力，这与 Halaven 已知的副作用一致。
近年来，中国乳腺癌确诊病例一直稳步上升。据估计，仅在 2015 年就新增了 27.24 万例浸润性乳腺癌病例，死亡病例达到了 7.07 万例。目前，乳腺癌是中国女性群体中最常见的癌症确诊类型。
Halaven：首创微管动力学抑制剂类单药化疗药，是已上市结构最复杂非肽类全合成药物之一
Havalen（eribulin）是一种合成的大田软海绵素 B（halichondrin B）类似物，这是一种首创的非紫杉烷、大环酮衍生物类、微管动力学抑制剂，具有新颖的作用机制。Halichondrin B 是 1986 年从生长在日本沿海的黑色海绵中发现的一种具有细胞毒作用的物质，在体外具有非凡的细胞毒功效，同时在体内实体瘤和白血病小鼠模型中具有卓越的抗肿瘤活性。但由于结构复杂、天然来源产量低等因素，限制了 Halichondrin B 的临床开发潜力。
1992 年，日本科学家 Yoshito Kishi（现为哈佛大学化学教授，因对有机合成和全合成科学的贡献而闻名于世）实现技术突破，成功实现 Halichondrin B 的全化学合成，并实现了微克级向克级的规模化合成。之后，有超过 200 种 Halichondrin B 类似物被设计合成并研究。经过大量优化的临床前活性调查，最终 Halaven 入选进入临床开发，其合成工艺极其复杂，反应数达到了令人生畏的 63 步，而碳链结构中 36 个碳原子中有多达 19 个是手性碳原子，这也使得 Halaven 成为目前已上市的结构最复杂的非肽类、全合成药物之一。（关于 Halaven 的独特作用机理，详见：Eribulin Mesylate: Mechanism of Action of a Unique Microtubule Targeting Agent）
Halaven 被认为通过抑制微管动力学的生长期，阻止细胞分裂。近期的非临床研究还表明，Halaven 与肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性的增加有关。此外，Halaven 还可改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。
Havalen 是由卫材内部发现和开发，该药是唯一的一种单药化疗药物，于 2010 年 11 月首次获美国 FDA 批准用于既往接受至少 2 种化疗方案（既往疗法包括蒽环类药物或紫杉烷用于辅助治疗或转移性病情控制）治疗失败的转移性乳腺癌患者。截至目前，Halaven 已获全球 60 多个国家批准用于乳腺癌的治疗，同时获全球 40 多个国家批准治疗软组织肉瘤（STS）。
当前，卫材正在调查 Halaven 治疗多种类型肿瘤的潜力，其中：（1）治疗膀胱癌处于 I /II 期临床；（2）与默沙东合作开发 Halaven 与 PD- 1 肿瘤免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）联合治疗三阴性乳腺癌处于 I /II 期临床；（3）与 Halozyme Therapeutics 公司合作开发 Halaven 与 PEGPH20（聚乙二醇重组人透明质酸酶）联合治疗 HER2 阴性乳腺癌处于 I /II 期临床（PEGPH20 是一种具有全新机制的抗癌药，通过破坏致密肿瘤组织中的透明质酸（HA），HA 是一种粘多糖，能在癌细胞周围聚积，对其他药物具有抑制作用；PEGPH20 通过降解 HA，可增加通往肿瘤的血流，从而可以让其它药物更有效地输送至靶点）。除此之外，卫材也正在开发脂质体配方的 Halaven。
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