作者：曹阳
最近关于创新药的研究可谓连篇累牍、不胜枚举，很多小伙伴都对创新药做了大量的工作，比如梳理代表性企业的在研管线、创新药的估值方法、海外比较研究等，确实对市场有很大的影响力。笔者研究水平有限，也向来不太喜欢人多的地方，既然大家都已经充分探讨了创新药如何成功以及成功后带来的巨大收益，笔者谨以此文，尝试以5个经典案例来梳理一下，创新药是如何失败的？毕竟失败是成功之母，今天我们就来探讨一下成功他妈。
伟哥
从心血管用药失败到ED适应症的巨大成功
20世纪80年代，辉瑞公司欧洲研究中心的科学家们一直在寻找用于治疗心绞痛等心血管疾病的药物。当时常用的硝酸酯类化合物容易产生耐受性，当时基础研究已经发现了磷酸二酯酶（PDE）是降解环核苷酸的主要环节，而PDE家族包含了多个成员，其中PDE5可降解cGMP、且集中分布于血管平滑肌和血小板中。试验发现，选择性抑制PDE5可以同时起到血管舒张和抗血小板凝集的作用。
1986年，辉瑞公司成立了专门研究小组开展PDE5的工作，当时已知的PDE5抑制剂扎普司特活性和选择性不高，在扎普司特基础上，科学家们合成了一系列2-烷氧基苯基取代的杂环化合物，并对化合物的甲基、乙氧基、取代基进行了一系列修饰改造，获得了13种新化合物：
综合对体内活性、溶解性、酶抑制水平等因素的考量，辉瑞公司最终选择了化合物10、编号UK-92480进入了下一步研究，这也就是后来大名鼎鼎的西地那非（sildenafil）。1989年，西地那非以其枸橼酸盐的形式进入临床前研究，并于1991年开始治疗高血压和心绞痛的临床试验。而早期临床数据显示，西地那非确实具有一定的舒张血管作用，可以温和降低血压，但由于其半衰期较短，难以获得持续的降压效果。无论是药效还是药代动力学上都存在着显著缺陷。
而在临床研究中，偶然发现西地那非具有提高阴茎勃起频率或持续时间的副作用，但这种现象仅发生在多次连续服药的受试者身上，且无法证实在中老年患者群体里是否有效。而在1990年，Louis Ignarro（后于1998年获得诺贝尔医学奖）证实，NO（一氧化氮）是参与阴茎勃起过程中的重要信号分子，而辉瑞科学家们发现在性兴奋状态下，阴茎神经及血管内皮释放NO，随后扩散到海绵体平滑肌细胞中，诱导提高了计提内cGMP水平，而西地那非可抑制PDE5，减缓cGMP降解速度，使得充血量增加、勃起时间延长。
为了更加严谨地评价西地那非的疗效，临床研究需要解决很多个问题，诸如大规模临床研究下是否有效、招募患者是否需要设定某种特定ED患者、长期用药是否产生耐受性等，而其中最关键的问题是，如何评估西地那非的疗效？
这可不是靠抽取血样化验就能精确评估的，毕竟涉及到患者个人隐私和评价客观性问题。尽管当时困难重重，但研究者还是采取了受试者及其伴侣自我评价的方式进行临床研究。研究者精心设计了一套调查问卷和记录形式，其中比较具有代表性是国际勃起功能指数（IIEF）等问卷。在这一设计下，先后开展了包括32家临床中心、招募514名男性患者的临床研究，研究结果表明西地那非对不同原因引起的ED都具有治疗作用，后续又开展了多个大型临床研究，均证实了这一良好疗效。
1998年，FDA和EMEA批准了枸橼酸西地那非片上市，商品名为万艾可（俗称伟哥）。此后的故事想必家喻户晓，万艾可成为畅销全球的重磅炸弹药品（峰值销售额约30亿美金），为辉瑞公司带来了一台大功率印钞机。而行文至此，西地那非的故事还没有结束，2002年辉瑞公司启动的SUPER-1大型临床研究中，西地那非显示了良好的治疗肺动脉高压的效果。2005年，FDA和EMEA批准西地那非以治疗PAH适应症上市，商品名为Revatio（瑞肺得），2010年又获批了静脉注射液新剂型。尽管目前这一适应症（另一该适应症药物波生坦入围了今年医保谈判但没有成功）销售额体量不大（应与适应症患者基数有一定关系），但西地那非历经一番波折，先是心血管和降血压临床研究失败，再到偶然发现的治疗ED副作用，再到大规模临床后获批上市取得巨大商业成功，最后又在肺动脉高压（这一适应症国内尚未批准，不知道会不会有off-label）领域重拾机会。
我们从中可以思考，创新药的发现过程既是科学、又是艺术，极低的成功概率下蕴含了很多的偶然性；而这些偶然性需要经过系统研究才能确认，其中前瞻深入的基础研究、科学严谨的临床设计、高效扎实的化合物修饰和筛选、锲而不舍的研究精神都是不可或缺的。
GLP-1
一将功成万骨枯的索玛鲁肽注射剂
近日，诺和诺德的新一代GLP-1类药物索玛鲁肽可谓刷爆了朋友圈，这家专注而又伟大的药企笔者此前曾在5月10日的随笔《诺和诺德来了，投资还过山海关吗？》中论述过，在此不再赘述。而在公司2016年报中，可以看到糖尿病和减肥适应症领域，公司布局的主要品种中索玛鲁肽注射剂赫然在列，代码为NN9535：
当然，索玛鲁肽化合物并非只有NN9535一个内部代码，还有用于减肥的NN9536、治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的NN9931、口服剂型的长效降糖药NN9924等。而从编号就可以看出，诺和诺德在前期储备了绝对不止一个GLP-1长效药物，索玛鲁肽是千挑万选之后留下来的最佳候选药物。而从《Discontinued drug therapies to treat diabetes in 2015》中可以看到，仅仅2015年诺和诺德就中止了NN9926（口服）、NN9927（口服）、NN9928（临床试验登记信息显示9928是索玛鲁肽，笔者尚未确认与9924有何区别，欢迎指正）三个GLP-1药物的研发工作，其中既有有效性原因又有战略调整原因（转向更具优势的化合物研究）。
而加上礼来、默克等药企在GLP-1药物领域的失败，GLP-1药物在2015年就挂掉了6个，如果再加上2014、2016年失败的药物，GLP-1领域已经可以说是尸骨累累了，毕竟到今天才总共上市了7个药物。其实GLP-1药物的核心竞争点在于给药频率、降糖疗效、体重和心血管获益、免疫原性等因素，诺和诺德独有的脂肪酸链修饰技术下，仍然存在如此高的研发失败率，很多时候创新药研发天然具有的低成功率是不可避免的。
Opdivo
一线单药治疗晚期NSCLC的遗憾落败
2016年8月5日，百时美施贵宝宣布其PD-1重磅药物Nivolumab（Opdivo）一线单药治疗晚期NSCLC（PD-L1 TPS≥ 5%）的三期大型临床研究CheckMate-026未能达到显著改善无进展生存期（PFS）的主要终点。
该项临床研究先后入组了541名患者，其中271人接受3 mg/kg（每两周一次）的Nivolumab注射，270人接受铂类药物+培美曲塞/吉西他滨/紫杉醇的二联化疗，研究结果表明未能达到显著改善PFS的主要终点。结果公布后BMS股价当天大跌16%，随后一路下行。笔者在11月25日的随笔《新财富夜的思考：2018年的医药股，押大还是押小》中提及，国内很多投资者还没有真正接受过创新药的风险教育，PD-1这一超级重磅创新药就是最好的案例之一。
几家欢乐几家愁，BMS股价大跌的时候有人正在享受股价上涨，2016年6月16日默沙东宣布其Keytruda一线单药治疗PD-L1高表达（TPS≥ 50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024三期临床研究提前到达终点：
2016年10月，美国FDA正式批准KEYTRUDA作为非小细胞肺癌NSCLC一线治疗方案，适应人群为PD-L1高表达(TPS≥50%)、无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌患者。在一线NSCLC的争夺中，BMS被默沙东甩在了后面，原来二线治疗中限制默沙东处方量的PD-L1水平检测反而帮助其更快完成了一线适应症申报。
实际上在CheckMate-012中，单药使用nivolumab（同样是q2w）时，客观缓解率/一年总生存率等指标在不同PD-L1表达水平下均存在显著差异，如PD-L1≥50%、≥1%、＜1的患者ORR数据分别为50%、28%、12%，一年总生存率分别为83%、79%、69%。因此，对于BMS选择了TPS≥5%的患者入组标准，只能说欲速则不达了。
PD-L1 + CTLA-4
检验点抑制剂的研发不确定性
2017年7月27日，阿斯利康宣布其PD-L1单抗durvalumab和CTLA-4单抗tremelimumab联合用于一线治疗局部晚期或转移性、EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌的III期临床研究MYSTIC未能达到PFS的主要临床终点。当日AZ股价大跌近14.91%，蒸发了60多亿美元市值，连带着在进行Opdivo和Yervoy联合用药的BMS都跟着跌了3个多点。
阿斯利康其实最近在肿瘤领域并非一无所获，单就中国市场来说泰瑞莎已经风生水起，氟维司群还进了谈判目录，只是免疫疗法领域一直是AZ的痛点，本来对PD-L1+CTLA-4寄予厚望，如今PFS没有达成，OS的数据尽管明年才能披露但能不能扳回一城还是未知数。当然，在努力挑战免疫组合疗法的还有BMS，ipilimumab和nivolumab的组合仍然值得期待。
CETP抑制剂
四大巨头前仆后继的踩雷史
动脉粥样硬化易发生在大、中动脉，可引起供血组织缺血缺氧，出现冠心病、心肌梗塞等症状。而胆固醇水平异常是引发动脉粥样硬化的主要因素，其中三种转运胆固醇的脂蛋白可按照密度分为VLDL、LDL、HDL。基础研究表明抑制CETP活性，可提高血浆内HDLc水平，有助于降低血液胆固醇水平，减少动脉粥样硬化风险。因此，研发CETP抑制剂成为了各大药企的必争之地。
上图中的torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib，依次是辉瑞、罗氏、默沙东、礼来开发的CETP抑制剂化合物结构式。而在历经漫长的临床前和临床研究后，辉瑞最先于2006年宣布ILLUMINATE研究中显示，torcetrapib与阿法他汀联合治疗会增加61%的死亡率及其他心血管事件，后续研究表明其不但不能降低动脉粥样硬化风险，甚至还可能增加血管内膜中层的厚度，这一结果使得之前投入的8亿美元研发费用没能转化为上市药品产出。这也是辉瑞历史上心血管领域新药研发的重大失败之一。
后续，罗氏、默沙东、礼来先后启动了针对自家CETP抑制剂的大型临床研究，入组患者数都以万计。其中止步最早、也是损失最小的罗氏在2012年率先停止了Dal-OUTCOMES临床研究，礼来在2015年宣布停止对evacetrapib的进一步研究，ACCELERATE三期临床并未发现其在冠心病患者中具有充分的有效性。
而其中数据唯一算过得去的默沙东，也在2017年公布了REVEAL三期临床试验结果，在超过3万名受试者中，尽管可以使HDL增加104%、LDL降低18%，但由心血管死亡、心梗、冠状动脉再通组成的复合终点事件的绝对风险仅降低了1%、相对风险降低了9%。10月12日默沙东宣布放弃这一药物的上市申请，CET抑制剂只剩下了安进花了大价钱下注的TA-8995，四大巨头可以说是前仆后继地踩雷。
事后看，CETP抑制剂药物的惨痛失败究竟原因是什么？也许是HDL假说的作用机理并不成立，也许是分子缺陷造成的脱靶效应，也许是CETP对HDL的作用类型尚未探究清楚，也许是基于流行病学的相关性数据其实误导了研究方向，也许是其他的原因，而四大巨头在推进了代价昂贵的大型三期临床后都没能成功推向市场，这也成为了有待进一步研究的命题。
笔者坚信，创新药的产业趋势没有回头，这将是未来贯穿A股医药投资中长期的核心主线之一，只是在广阔无垠的市场空间面前，我们需要多一些理性、多一些耐心、多一些冷静。毕竟即便是恒瑞医药这样的创新龙头，也有非洛他赛、乌咪德吉的主动放弃。
每一个创新药企业都需要认真地平衡市场与风险、竞争与时间、投入与产出，尤其在当前肿瘤、糖尿病、心脑血管、CNS、抗感染、自身免疫等大领域内，大型制药企业越来越呈现出集团化作战、多线多靶点布局、单药+联合用药并进、自身研发+外部合作的复杂局面，可以说药企的研发负责人面临的挑战如同管理大资金的基金经理，需要在多个子领域内做出均衡配置，调配研发资金、资源，在多个靶点上适度前瞻布局，既不能太早（过早布局对国内企业来说风险较大），又不能太晚（太晚了没有先发优势），和投资上的“比市场早半步”有异曲同工之妙。
同时，如同资金需要考虑收益率一样，巨额研发投入下研发效率也至关重要。所以，创新药研发如同大资金的长期投资，一两个品种不能完全说明问题，多靶点、多领域、多层次、多维度的布局对于大企业来说才是王道，一年跑赢市场不难，难的是十年、二十年跑赢市场，为什么今年市场给了龙头如此大的溢价率提升，也许这也是原因之一，好比只有接受过市场反复检验、多次证明过自己的基金经理才最有概率继续跑赢市场。
2017年快要过去了，我很怀念它。2018年，新药江湖又会如何风起云涌、异彩纷呈？让我们拭目以待。
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