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日前，默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在一个叫做Keynote-061的胃癌三期临床失败，作为二线用药未能比标准化疗相改进PD-L1阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期。Keytruda今年9月因为KN-059试验的应答率被加速批准用于PD-L1阳性患者三线用药，现在Keytruda单方和与化疗组合作为一线用药的KN-062、作为维持疗法和手术前用药的KN-585两个胃癌三期试验正在进行中。

药源解析

PD-1药物现在已经被批准用于多个肿瘤的不同人群，但是很多适应症是通过FDA的加速审批通道上市，即只有早期无对照临床试验的应答数据。在对照试验显示生存优势的适应症有限，而且业界现在还无法预测哪个PD-1药物在哪个适应症能显示生存优势，说明现在有关这个机理还存在很多知识空白。Keytruda因为首先在肺癌、膀胱癌显示生存优势、而竞争对手Opdivo、Tecentriq分别失败，所以业界一度认为keytruda因为现在尚不理解的因素优于其它同类药物。但后来Keytruda在头颈癌三期失败（Opdivo成功）、多发性骨髓瘤造成病人死亡、现在在PD-L1阳性胃癌再度失利，PD-1领域的争夺还存在变数。

PD-1是最近五年才火爆起来的靶点，在美国上市才不到三年，但这几年从专家到病人对PD-1的期望值有了巨大的变化。2011年业界普遍认为PD-1也就在黑色素瘤能有一席之地，2012年Opdivo在肺癌显示一定疗效友邦人士已经惊诧莫名了。但今天PD-1药物在任何适应症失败都会引起很多人惊呼PD-1药物怎么也会失败？PD-1药物在很多不同晚期癌症产生一定应答、部分患者产生深度持久应答令所有人期望更多奇迹的出现，去年Keytruda被批准用于所有携带dMMR的实体瘤可能进一步强化了PD-1药物抗癌广谱性的形象。

这暂时掩盖了PD-1药物开发路径上的诸多空白。检查点抑制剂在临床前肿瘤动物模型疗效不如传统的细胞毒药物，在胃癌动物模型的疗效更是非常平庸、得用放大镜才能看到与对照的区分。虽然PD-1药物在很多模型都显示能强化免疫应答，但现在哪个免疫指标、在哪个组织的免疫活性能预测临床疗效并无定论。大量临床数据显示PD-1药物的应答率在20%左右，但如何找到这些应答病人现在也没有可靠办法。辉瑞和德国默克的PD-L1抗体Bavencio刚刚在类似人群三期临床失败，Opdivo在这个人群也仅以微弱优势战胜安慰剂。

所以如果Keytruda是其它机理药物，默沙东不大可能根据已有数据开始胃癌临床试验，考虑到Opdivo和Bavencio的战绩，KN-061的失败就更不能算太大意外（虽然是PD-L1阳性人群）。PD-1药物已经从比较可靠的适应症迅速扩展到证据链条残缺不齐的边缘战场，水土不服意料之中。平衡风险与回报是新药开发最重要的技能，我们这些吃瓜群众可以事后诸葛亮，但决策者在数百亿市场的诱惑下保持头脑清醒非常困难。

原标题：远征军水土不服，KN-061失败

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