登记号：	CTR20190668
适应症：	局部晚期或转移性非小细胞肺癌
试验通俗题目：	ATEZOLIZUMAB治疗经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的研究
试验专业题目：	考察ATEZOLIZUMAB对于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性的开放标签、单臂、多中心研究
试验方案编号：	ML40471 版本V2.0
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	Atezolizumab注射液
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 Roche Pharma (Schweiz) Ltd./Roche Pharma (Schweiz) Ltd. 2 Roche Diagnostics GmbH/Roche Diagnostics GmbH 3 罗氏（中国）投资有限公司/Roche (China) Holding Ltd
联系人姓名：	吕娜
联系人电话：	+86 138 1647 3294	联系人Email：	na.lv@Roche.com
联系人邮政地址：	上海罗氏制药有限公司 上海市浦东新区龙东大道1100号	联系人邮编：	201203
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
1. 评估Atezolizumab对于经治晚期NSCLC患者的长期安全性2. 评价Atezolizumab对于经治晚期NSCLC患者的有效性3. 进一步评价Atezolizumab对于经治晚期NSCLC患者的安全性和有效性4. 评估和评价PD L1和其他生物标志物在晚期NSCLC基础生物学方面的作用
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： III期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意 2 年龄≥18岁 3 根据研究者的判断患者能够遵循本研究方案 4 接受标准全身化疗（包括与抗PD-1治疗联用或抗PD-1单药治疗）后出现疾病进展的病理学或细胞学确认IIIb期或IV期NSCLC患者。检出EGFR突变或ALK融合基因的患者将不能入组本研究。总之，患者不得接受二线以上全身化疗。因为不耐受而中止一线或二线治疗的患者也有资格入选 – 必须根据UICC/AJCC系统第7版（Detterbecketal.2009）进行分期 – 可对来自早期疾病的肿瘤标本进行病理学特征鉴定，但肿瘤样本必须能够区分鳞状或非鳞状组织结构 – 化疗方案的计数标准根据治疗间期疾病是否进展，而非药物数量或药物转换次数（如，某种一线或二线治疗方案包含多个周期的含铂双药化疗，其后续维持治疗中采用或转换为一种新的化疗药物，之间没有出现疾病进展，则认为是一种化疗方案） – 在患者的所有毒性反应均已痊愈情况下，允许既往接受过放疗。联合放疗/化疗视为单一方案。 – 如果末次给药与复发日期的间隔<6月，则联合放疗/化疗（放化疗）计为1个既往化疗方案。 – 辅助/新辅助化疗不计为治疗线数。 – 用于治疗胸膜粘连的减瘤手术和抗肿瘤药物不计为治疗线数。 5 既往全身性抗肿瘤治疗或靶向治疗的末次给药时间必须在首次研究治疗前≥21天。此规则的唯一的例外情况是，批准用于NSCLC治疗的TKI类药物，必须在第1周期第1天前≥7天停药（必须在停用既往TKI药物后进行基线肿瘤扫描；不要求在获得扫描结果前进行洗脱）。 6 既往抗PD-1治疗的末次给药必须已完成 – 首次研究治疗前，Nivolumab必须已停药≥14天，pembrolizumab必须已停药≥21天，前提条件是不在临床试验背景下给予这些治疗 7 可测量疾病，根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECISTv1.1）确定 8 筛选期间和影像学评估前，经CT或MRI评价确认的无症状CNS转移患者（接受过或未接受过治疗）有资格入选 9 ECOG体能状态评分为0、1或2分 10 预期寿命≥12周 11 足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果需在首次研究治疗前2周内获得： – 中性粒细胞绝对计数≥1500个细胞/μL（在首次研究药物治疗前的2周内未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗） – 白细胞计数>2500/μL – 淋巴细胞计数≥500/μL – 血小板计数≥100,000/μL（在首次研究药物治疗前的2周内未接受输血治疗） – 血红蛋白≥9.0g/dL（为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗） – 天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶≤2.5×正常上限（ULN），但下列情况除外： 确诊肝转移的患者：AST和/或ALT≤5×ULN 确诊肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤5×ULN – 血清胆红素≤1.5×ULN。已知患有Gilbert综合征且血清胆红素水平≤3×ULN的患者可入组。 – 肌酐清除率≥15 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算的数据） – 国际标准化比值（INR）以及活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，必须接受稳定剂量抗凝治疗 12 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间以及给予末次Atezolizumab后至少5个月内保持禁欲（克制异性性交）或采取年失败率<1%的避孕措施。 – 若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），则认为该患者有生育能力 – 年避孕失败率＜1%的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育和已确立有效性的适当抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器以及铜质宫内节育器 – 应相对于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不可接受的避孕方法 13 除脱发和与既往抗PD-1治疗相关的毒性外，患者既往治疗的所有急性毒性反应必须已完全恢复（即，改善至1级或更佳）
排除标准	1 EGFR突变或ALK融合基因的患者将不能入组本研究。 2 症状性CNS转移 3 未接受手术和（或）放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在首次研究治疗前疾病稳定≥2周 4 软脑膜病变 5 未控制且需要反复引流的心包积液或腹水 6 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕- 未绝经（绝经定义为非药物诱导性闭经≥12个月）或未进行绝育手术的女性，在开始试验药物治疗的前2周内，血清妊娠检测结果必须呈阴性。 7 有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，包括严重肝脏疾病（如肝硬化、未控制的严重癫痫或上腔静脉综合征） 8 明显的心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病分级（III级或更高）、3个月内发生过心肌梗死、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛– 已知患有冠状动脉疾病或左心室射血分数<50%的患者必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家 9 需要接受透析或肾脏移植的严重肾脏疾病 10 在开始研究治疗前28天内，接受了其他试验药物治疗或参与其他治疗目的的临床试验 11 研究治疗开始前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外） 12 患者不能理解中文版EORTCQLQ-LC13和EuroQolEQ-5D-5L问卷 13 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应反应、过敏反应或其他超敏反应病史 14 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏或有超敏反应 15 存在自身免疫性疾病（附录5）病史的患者允许入选，前提是该类疾病得到控制，且在过去的12周内接受了稳定治疗（即，相同治疗、相同剂量），下述情况除外： - 患者接受阿贝西普或贝拉西普合并治疗，除非治疗已暂停>8周 - 存在严重或危及生命的免疫相关事件病史的患者 - 允许患者在入选研究时存在不超过1种自身免疫性疾病，除非其中一种疾病为： 接受稳定剂量甲状腺激素替代疗法的自身免疫介导甲状腺机能减退 接受稳定剂量胰岛素给药方案治得到控制的I型糖尿病 存在诸如特应性疾病或者儿童期关节痛等此类病史，出现临床疑似自身免疫病的可能性较小。此外，不排除在抗感染药物治疗后消退的急性感染性疾病的一过性自身免疫性表现（例如，急性莱姆氏关节炎）。 16 既往接受过异体干细胞移植或实体器官移植 17 具有特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎，隐源性机化性肺炎），或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）发现活动性肺炎证据 – 放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究 18 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）检查为阳性 – 在不存在提示HIV感染的临床症状和体征的情况下，不要求检测。 – 对于具有HIV病史或症状的患者，如果血清学检测结果为阴性，则有资格入选。 19 活动性肺结核 20 开始研究治疗前4周内使用过活化减毒疫苗 – 流感疫苗仅允许在流感季节接种（中国：约10月至次年3月）。 – 患者在开始研究治疗前4周内或者在研究期间的任何时间，均不得进行减毒活流感疫苗接种（例如：FluMist？） 21 既往接受过CD137激动剂或除抗PD-1治疗以外的免疫检查点阻断疗法，包括抗CTLA-4和抗PD-L1治疗性抗体治疗 – 允许入选既往接受过抗CTLA-4治疗的患者，前提是从抗CTLA-4末次给药至Atezolizumab首次给药之间的时间至少为5个半衰期（大约75天），且患者在抗CTLA-4给药期间未出现重度免疫介导不良反应（NCICTCAE3级或4级） 22 开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2） – 既往接受肿瘤疫苗和细胞免疫治疗的患者允许入选 23 特别是针对无自身免疫性疾病的患者：开始研究治疗前2周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制药物 [ 包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂）]，或者预期在试验期间需要使用全身免疫抑制药物 – 对于存在中枢神经系统转移的患者，泼尼松剂量（或者剂量当量）≤20mg/日是可以接受的 – 应与医学监查员讨论长期使用泼尼松或同等药物的情况 – 允许慢性阻塞性肺疾病患者使用吸入性皮质类固醇、体位性低血压患者使用盐皮质激素（如氟氢可的松），肾上腺功能不全患者补充低剂量的皮质类固醇，以及外用类固醇治疗皮肤病。
目标入组人数	国内试验:50人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 Atezolizumab注射液 注射液；规格1200mg/20ml;静脉注射，每3周一次。每次1200mg。给药时程：直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡。
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估Atezolizumab对于经治晚期NSCLC患者的长期安全性 开始研究药物给药后 ，报告所有不良事件 ，直至研究药物末次 给药后30天，并报告 严重不良事件或特别 关注的不良事件，直 至研究药物末次给药 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 2年总生存（OS）率 开始研究治疗后2年仍存活的患者比例 有效性指标 2 总生存期（OS） 从开始研究治疗至任何原因导致死亡的时间间隔 有效性指标 3 无进展生存期（PFS） 从开始研究治疗至首次出现疾病进展或因任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间间隔。PFS基于研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECISTv1.1） 有效性指标 4 客观缓解率（ORR） 出现符合RECISTv1.1标准的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例，研究者还将根据改良版RECIST标准评价的疾病状态进行计算。 有效性指标 5 缓解持续时间（DOR） 研究期间出现CR或PR（未证实）的患者中，从首次缓解至疾病进展或死亡的间隔时间。缓解持续时间基于研究者根据RECIST v1.1标准的疾病状态以及研究者根据改良RECIST标准评价的疾病状态进行计算。 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

登记人暂未填写该信息

1、主要研究者信息

姓名 范云，医学博士 职称 主任医师 电话 0571-88122268 Email Fanyun@zjcc.org.cn 邮政地址 杭州市拱墅区半山东路1号 邮编 310022 单位名称 浙江省肿瘤医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 浙江省肿瘤医院 范云 中国 浙江 浙江 2 复旦大学附属肿瘤医院 常建华 中国 上海 上海 3 四川省肿瘤医院 李娟 中国 四川 成都 4 湖南省肿瘤医院 杨农 中国 湖南 长沙 5 浙江省台州医院 吕冬青 中国 浙江 台州 6 北京协和医院 王孟昭 中国 北京 北京 7 新疆医科大学附属肿瘤医院 刘春玲 中国 新疆 乌鲁木齐 8 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 于雁 中国 黑龙江 哈尔滨 9 中山大学附属第一医院 郭禹标 中国 广东 广州

序号	名称	审查结论	审查日期
1	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-04-02
2	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2019-02-28

进行中 （尚未招募）