自然杀伤（NK）细胞作为人体免疫系统抵御外来病原体入侵的第一道防线，在宿主抵抗病毒感染和肿瘤的先天免疫和获得性免疫防御中发挥重要作用。近年来NK细胞以其独特优势逐渐成为肿瘤免疫治疗的新兴主力军，并在恶性肿瘤治疗中展现出不俗的实力。
NK 细胞属于大颗粒淋巴细胞，占外周血淋巴细胞总数的10%~15%。NK细胞是天然免疫的重要组成成分，能够介导强大的抗肿瘤和抗病毒反应，既能直接杀伤肿瘤或感染细胞，又能间接增强抗体和T细胞介导的反应。
NK细胞的功能机制主要包括4个方面：
①释放溶解颗粒穿孔素和颗粒酶产生细胞毒作用；
②分泌IFN-γ等细胞因子介导免疫调节和清除作用；；
③上调死亡相关配体FasL、TRAIL等诱导靶细胞凋亡；
④通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-medicated cytotoxicity，ADCC）效应杀伤靶细胞。
近年来，随着长寿NK细胞的发现，人们逐渐认识到NK细胞具有免疫记忆功能。基于NK细胞快速的应答能力、独特的识别机制、强大的杀伤功能以及记忆特征，NK细胞已成为具有重要临床应用价值的免疫治疗细胞。
NK细胞功能与代谢息息相关。越来越多的证据表明，在癌症、慢性病毒感染和肥胖等一系列慢性疾病中，NK细胞代谢受损是导致NK细胞功能失调的一个重要原因。
2023年1月，哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在Frontiers in Immunology（免疫学前沿）上发文“Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells”，阐明NK细胞可以消除循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），进而抑制癌症转移（cancer metastasis）。
同时研究利用B16转移性黑色素瘤模型再次证明NK细胞能够清除肿瘤细胞，并通过与T细胞合作来减少肺部转移性肿瘤负担。
2023年12月，德国海德堡大学Adelheid Cerwenka团队在Front Immunol 期刊发表了题为“Hepatitis D infection induces IFN-β-mediated NK cell activation and TRAIL-dependent cytotoxicity”的研究，研究了自然杀伤(NK)细胞在HDV感染中的作用以及IFN-β在NK细胞激活中的角色。（注：丁肝病毒（HDV）是一种负链RNA病毒，能够感染肝细胞）
研究证实：在病毒感染过程中，NK细胞可以通过释放IFN-γ刺激细胞免疫应答，也可以直接杀灭被病毒感染的细胞。
2023年5月9日，爱尔兰Maynooth University的科学团队研究发现，目前最受欢迎的减肥药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，可以恢复人体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，使它们再次具备杀伤癌细胞的能力。
研究结果显示，接受GLP-1治疗的肥胖者NK细胞的细胞毒性（cytotoxicity ）和干扰素-γ/颗粒酶B（interferon-γ/granzyme B）产生有所改善，另外在接受GLP-1治疗后，这些肥胖患者的NK细胞功能得到恢复。
参考文献：
1. 于雅婷 张 建，NK细胞代谢途径及其功能，doi：10. 3969/j. issn. 1000-484X. 2024. 01. 003
2. Front Immunol. 2023 Jan 17:13:1098445. doi: 10.3389/fimmu.2022.1098445. eCollection 2022.
3. Groth C, Maric J, Garcés Lázaro I, et al. Hepatitis D infection induces IFN-β-mediated NK cell activation and TRAIL-dependent cytotoxicity.Front Immunol. 2023;14:1287367. Published 2023 Dec 8. doi:10.3389/fimmu.2023.1287367
4. De Barra, C, Khalil, M, Mat, A, et al. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023; 1- 11. doi:10.1002/oby.23772
NK 细胞属于大颗粒淋巴细胞，占外周血淋巴细胞总数的10%~15%。NK细胞是天然免疫的重要组成成分，能够介导强大的抗肿瘤和抗病毒反应，既能直接杀伤肿瘤或感染细胞，又能间接增强抗体和T细胞介导的反应。
NK细胞的功能机制主要包括4个方面：
①释放溶解颗粒穿孔素和颗粒酶产生细胞毒作用；
②分泌IFN-γ等细胞因子介导免疫调节和清除作用；；
③上调死亡相关配体FasL、TRAIL等诱导靶细胞凋亡；
④通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-medicated cytotoxicity，ADCC）效应杀伤靶细胞。
近年来，随着长寿NK细胞的发现，人们逐渐认识到NK细胞具有免疫记忆功能。基于NK细胞快速的应答能力、独特的识别机制、强大的杀伤功能以及记忆特征，NK细胞已成为具有重要临床应用价值的免疫治疗细胞。
NK细胞杀伤病原体感染细胞和癌细胞的机制图源：Frontiers in Immunology
NK细胞功能与代谢息息相关。越来越多的证据表明，在癌症、慢性病毒感染和肥胖等一系列慢性疾病中，NK细胞代谢受损是导致NK细胞功能失调的一个重要原因。
01 NK细胞抗肿瘤
NK细胞对肿瘤生长、侵袭和转移等发挥重要控制作用。然而，肿瘤细胞快速增殖会导致肿瘤微环境中葡萄糖、谷氨酰胺和氧气等营养物质缺乏，并积累大量腺苷、乳酸等代谢产物，造成NK细胞代谢障碍。研究表明，肿瘤微环境中NK细胞代谢改变可能是其功能受阻的一个重要因素。2023年1月，哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在Frontiers in Immunology（免疫学前沿）上发文“Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells”，阐明NK细胞可以消除循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），进而抑制癌症转移（cancer metastasis）。
图源：Frontiers in Immunology
同时研究利用B16转移性黑色素瘤模型再次证明NK细胞能够清除肿瘤细胞，并通过与T细胞合作来减少肺部转移性肿瘤负担。
02 NK细胞抗病毒感染
NK细胞长期暴露于慢性病毒感染的炎症环境中会呈现免疫无能状态。持续HIV感染会导致NK细胞线粒体去极化和碎片化， OXPHOS和糖酵解速率降低，使NK细胞对CD16抗体刺激的反应减弱，IFN-γ产生减少。慢性乙肝患者外周血NK细胞mTORC1活性降低，EGR2、NR4A2和TOX等转录因子、LAG3和PD-L1等抑制性分子表达上调，呈现与耗竭T细胞相似的特征。2023年12月，德国海德堡大学Adelheid Cerwenka团队在Front Immunol 期刊发表了题为“Hepatitis D infection induces IFN-β-mediated NK cell activation and TRAIL-dependent cytotoxicity”的研究，研究了自然杀伤(NK)细胞在HDV感染中的作用以及IFN-β在NK细胞激活中的角色。（注：丁肝病毒（HDV）是一种负链RNA病毒，能够感染肝细胞）
图源：Front Immunol
研究证实：在病毒感染过程中，NK细胞可以通过释放IFN-γ刺激细胞免疫应答，也可以直接杀灭被病毒感染的细胞。
03 NK细胞与肥胖问题
小鼠和人类研究均证明肥胖会增加癌症和感染发病率，在一定程度上与肥胖导致NK细胞功能障碍有关。饮食诱导或转基因肥胖模型小鼠感染流感病毒后，脾和肺组织中NK细胞数量和细胞毒性显著降低，更易因肺部感染而死亡。肥胖儿童和成年人循环NK细胞比例降低，IFN-γ分泌较少，颗粒酶和穿孔素表达减少，且对肿瘤靶细胞的细胞毒性明显减弱。2023年5月9日，爱尔兰Maynooth University的科学团队研究发现，目前最受欢迎的减肥药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，可以恢复人体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，使它们再次具备杀伤癌细胞的能力。
图源：Obesity期刊
研究结果显示，接受GLP-1治疗的肥胖者NK细胞的细胞毒性（cytotoxicity ）和干扰素-γ/颗粒酶B（interferon-γ/granzyme B）产生有所改善，另外在接受GLP-1治疗后，这些肥胖患者的NK细胞功能得到恢复。
结 语
越来越多的研究数据表明，NK细胞在控制病毒感染、癌症和自身免疫性疾病方面发挥着重要作用。NK 细胞的数量和细胞毒功能在多种疾病中都会降低，因此外源性引入制备的 NK 细胞有潜力用于治疗这些疾病。未来，随着NK细胞在不同疾病中的研究进一步开展，其将对人类健康的管理发挥更大的作用。参考文献：
1. 于雅婷 张 建，NK细胞代谢途径及其功能，doi：10. 3969/j. issn. 1000-484X. 2024. 01. 003
2. Front Immunol. 2023 Jan 17:13:1098445. doi: 10.3389/fimmu.2022.1098445. eCollection 2022.
3. Groth C, Maric J, Garcés Lázaro I, et al. Hepatitis D infection induces IFN-β-mediated NK cell activation and TRAIL-dependent cytotoxicity.Front Immunol. 2023;14:1287367. Published 2023 Dec 8. doi:10.3389/fimmu.2023.1287367
4. De Barra, C, Khalil, M, Mat, A, et al. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023; 1- 11. doi:10.1002/oby.23772