近年来，医学技术迅猛发展，细胞疗法在癌症治疗领域实现了突破性进展，其中 NK 细胞疗法尤为引人瞩目。近期，NK 细胞疗法在胃癌、肝癌、肺癌等多种实体瘤的治疗中表现出卓越疗效，为癌症患者带来了全新的治疗曙光。本文将深入剖析 NK 细胞疗法的原理、在实体瘤治疗中的应用以及未来发展前景。
一、NK 细胞疗法的原理
自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，简称 NK 细胞）是人体免疫系统的重要组成部分，属于固有免疫的关键细胞类型。NK 细胞具备非特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力，且无需依赖抗原呈递过程，能够迅速响应并消灭被感染的细胞或肿瘤细胞。与传统的 T 细胞免疫疗法相比，NK 细胞疗法具有起效快、安全性高等优势。
NK 细胞疗法是一种免疫治疗方法，主要针对自然杀伤细胞进行研究与应用。NK 细胞在抗肿瘤、抗病毒和抗细菌等免疫反应中发挥着核心作用。NK 细胞疗法的目的是通过激活或增强 NK 细胞的功能，提升患者对抗癌症或其他疾病的能力。具体方式包括：
NK 细胞疗法通常是从患者体内提取 NK 细胞，在体外进行扩增和活化，然后重新输回患者体内。这些经过处理的 NK 细胞能够更高效地识别和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。此外，NK 细胞还能刺激和调节免疫系统，增强机体自身的抗癌能力，进一步提高治愈率。需要强调的是，使用自体 NK 细胞进行治疗时，最好在身体健康时进行细胞存储，以保持细胞的充足活力。
NK 细胞在抗癌方面表现出色，是人体抗癌的第一道防线，能直接杀伤肿瘤细胞，无需肿瘤抗原预先刺激，对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌等。
在抗病毒、抗细菌感染方面，NK 细胞能迅速应对病毒，具有广谱 “杀敌” 作用，能第一时间发现并清除细菌和病毒感染的细胞，如新冠病毒。
在抵抗衰老、改善亚健康方面，NK 细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者，能迅速捕获衰老、死亡细胞等异常 “敌军”，改善和稳定机体的内环境，使机体保持年轻健康状态。
总之，存储 NK 细胞对保持和增强机体免疫力、预防癌症和病毒感染以及抵抗衰老具有重要意义。
二、NK 细胞疗法在胃癌治疗中的应用
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，尽管手术和化疗等传统治疗方法在一定程度上改善了患者的预后，但复发率和死亡率仍然较高。近年来，NK 细胞疗法在胃癌治疗中的应用取得了显著成效。
例如，Celularity 生物技术公司研发的 NK 细胞疗法 CYNK-101 在晚期 HER2 阳性胃癌患者的临床试验中取得了积极结果。CYNK-101 是一种同种异体、现成的 NK 细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 抗体，从而增强 NK 细胞的杀伤活性。该疗法已被 FDA 授予快速通道资格和孤儿药资格，与标准化疗、抗 HER2 抗体曲妥珠单抗和 PD-1 抑制剂联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2 阳性胃癌患者。
此外，国内也有多项关于 NK 细胞疗法在胃癌治疗中的研究正在进行中。今年 5 月 26 日，来自中国人民解放军火箭军特色医学中心、华北理工大学附属医院以及中国医学科学院医药生物技术研究所的研究者们共同参与的一项研究表明，NK 细胞与化疗药物如奥沙利铂和替加氟的联合应用，可以显著提高晚期胃癌患者的治疗效果。在一个具体案例中，一名 59 岁的男性胃腺癌胰腺转移患者在接受了根治性手术、分期奥沙利铂和替加氟联合 NK 细胞回输治疗后，病情得到控制，无明显副作用。经过 5 个疗程的联合治疗后，患者病情稳定，生活质量得到提高。
临床案例报告显示，一位 59 岁的男性患者因胃腺癌伴胰腺转移，接受根治性手术后，采用了 NK 细胞疗法与化疗的综合治疗。治疗方案包括奥沙利铂和替吉奥的化疗，并辅以 NK 细胞的输注。
治疗过程中，患者初步接受了四个疗程的化疗和 NK 细胞输注，肿瘤相关症状减轻，CT 扫描显示病情稳定。经过五个疗程的治疗，患者病情持续稳定，无明显副作用，随访 CT 扫描显示胰腺转移病灶逐渐缩小。患者继续接受 NK 细胞输注，每年五次，直至 2022 年 9 月。最后随访显示，甲胎蛋白（AFP）水平恢复正常，病情得到有效控制。
图： (a)术前通过计算机断层扫描(CT)扫描在胰腺体中可见低密度阴影(2020年1月4日)；(b)手术后通过CT扫描，胰腺体中的低密度阴影与之前相比没有显著变化(2020年1月17日)；(c)三个疗程后(2020年11月17日)，通过CT扫描，胰腺体内的低密度阴影与之前相比没有显著变化；(d)在最后一次随访时(2023年2月6日)，CT扫描显示胰腺体内的低密度阴影不清晰。
NK 细胞疗法的成功应用展示了其在处理晚期胃癌及其转移方面的巨大潜力。这一疗法可以作为手术后的辅助治疗手段，有助于延长患者生存期，提高生活质量。进一步的研究和临床试验将有助于优化治疗方案，扩大这一疗法的应用范围。
三、NK 细胞疗法在肝癌治疗中的应用
肝癌是另一种高发的恶性肿瘤，治疗难度大、预后差。传统的治疗方法如手术切除、放射治疗和化学治疗虽然在一定程度上能够缓解病情，但肝癌的复发率仍然较高。而 NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，在肝癌治疗中展现出良好的应用前景。
研究表明，NK 细胞能够显著杀伤肝癌细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。通过注射 NK 细胞，可以刺激和调节免疫系统，增强机体自身的抗癌能力，从而提高治愈率。此外，NK 细胞疗法还具有副作用小、安全性高等优点，适合用于晚期肝癌患者的辅助治疗。
在临床实践中，NK 细胞疗法已经取得了初步成效。一些患者在接受 NK 细胞治疗后，肿瘤标志物水平显著下降，病情得到有效控制。虽然关于 NK 细胞治疗肝癌的持久效果仍需进一步研究，但现有的结果已经足够令人振奋。
国际知名期刊《OncotargetsandTherapy》曾报道一例 NK 细胞治疗在晚期肝细胞癌患者中的显著疗效案例。
一名 59 岁的男性被确诊为晚期弥漫性肝细胞癌。他在 2016 年 10 月至 12 月期间接受了包括腹膜穿刺手术和药物注射（重组人血管内皮抑制素、顺铂、洛铂）等治疗，但常规治疗未显著缩小肿瘤，且由于化疗导致身体状况恶化。
2017 年 3 月至 2018 年 7 月，该患者接受了每月一次的 NK 细胞输注治疗。每个疗程连续两天输注，整个治疗期间，患者未接受其他治疗。NK细胞疗法以增强患者的免疫功能为目标，通过输注大量健康的NK细胞，旨在激发并重建患者自身的免疫防御机制。
治疗期间，患者的免疫功能显著改善，淋巴细胞亚群数据显示 T 抑制细胞 / T 细胞毒性淋巴细胞（CD8T 细胞）计数大幅增加，辅助性 T 细胞（CD4T 细胞）计数得以维持，NK 细胞计数也显著上升。多个检查指标显示患者的肝功能显著改善，肿瘤标志物水平降低，胸水和腹水明显减少，右肝叶中的多个肿瘤明显缩小。经过六个疗程的治疗后，患者的生存期超过了 4 年。
对于早期癌症，应全力追求治愈。对于中晚期癌症，治疗策略需更加谨慎，应注重控制肿瘤的生长，通过综合治疗方案提升患者的生存质量和生存期，追求长期 “带瘤生存”，甚至实现 “无癌生存”。免疫功能对肿瘤治疗至关重要，癌症患者应通过饮食、运动、心态等方面调理提升机体免疫力。同时，免疫细胞治疗作为一种创新疗法，可以有效重建患者的免疫状态，增强抗肿瘤效果，延长带瘤生存时间。
四、NK 细胞疗法在肺癌治疗中的应用
肺癌是发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，治疗难度大、预后差。传统的治疗方法如手术切除、放射治疗和化学治疗虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但对于晚期肺癌患者的疗效有限。而 NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，为肺癌患者带来了新的治疗希望。
NK 细胞能够非特异性识别并杀伤肿瘤细胞，且不依赖于抗原呈递过程，对于某些逃避免疫监视的肿瘤细胞也具有杀伤能力。在肺癌治疗中，NK 细胞疗法可以作为辅助治疗手段，联合化疗、放疗等传统治疗方法进行综合治疗。通过增强机体的抗癌能力，NK 细胞疗法能够在一定程度上抑制疾病复发，提高患者的生存质量。
此外，随着 CAR 工程技术的发展，CAR-NK 细胞疗法也逐渐应用于肺癌治疗中。CAR-NK 细胞疗法利用基因工程给 NK 细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活 NK 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体（CAR），从而显著提高 NK 细胞的疗效特异性并克服免疫逃逸难题。多项研究表明，CAR-NK 细胞疗法在肺癌治疗中展现出良好的应用前景。
五、未来展望
随着医学技术的不断进步和临床研究的深入开展，NK 细胞疗法在实体瘤治疗中的应用前景将更加广阔。未来，NK 细胞疗法有望与更多创新疗法相结合，形成联合治疗方案，进一步提高治疗效果和患者生存率。同时，随着基因编辑技术和合成生物学技术的发展，NK 细胞的改造和优化将更加精准和高效，从而进一步提升其抗肿瘤活性和安全性。
总之，NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，在实体瘤治疗中取得了显著成效，为癌症患者带来了新的治疗希望。随着研究的深入和技术的进步，相信 NK 细胞疗法将在未来发挥更加重要的作用，为更多癌症患者带来福音。
参考资料：
Hong G, Xie S, Guo Z, Zhang D, Ge S, Zhang S, Gao W. Progression-Free Survival of a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Adoptive Cell Therapy Using Natural Killer Cells: A Case Report. Onco Targets Ther. 2022 Mar 15;15:255-266
一、NK 细胞疗法的原理
自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，简称 NK 细胞）是人体免疫系统的重要组成部分，属于固有免疫的关键细胞类型。NK 细胞具备非特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力，且无需依赖抗原呈递过程，能够迅速响应并消灭被感染的细胞或肿瘤细胞。与传统的 T 细胞免疫疗法相比，NK 细胞疗法具有起效快、安全性高等优势。
NK 细胞疗法是一种免疫治疗方法，主要针对自然杀伤细胞进行研究与应用。NK 细胞在抗肿瘤、抗病毒和抗细菌等免疫反应中发挥着核心作用。NK 细胞疗法的目的是通过激活或增强 NK 细胞的功能，提升患者对抗癌症或其他疾病的能力。具体方式包括：
- NK 细胞扩增：在体外培养并扩增患者自身的 NK 细胞，再输回患者体内，提高 NK 细胞的数量和活性。
- 细胞因子刺激：运用细胞因子（如 IL-2、IL-12、IL-15 等）刺激 NK 细胞，增强其抗肿瘤活性。
- 抗体疗法：利用抗体药物特异性结合肿瘤细胞表面抗原，激活 NK 细胞攻击肿瘤细胞。
- 基因编辑：借助基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9）修改 NK 细胞基因，提升其抗肿瘤能力。
NK 细胞疗法通常是从患者体内提取 NK 细胞，在体外进行扩增和活化，然后重新输回患者体内。这些经过处理的 NK 细胞能够更高效地识别和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。此外，NK 细胞还能刺激和调节免疫系统，增强机体自身的抗癌能力，进一步提高治愈率。需要强调的是，使用自体 NK 细胞进行治疗时，最好在身体健康时进行细胞存储，以保持细胞的充足活力。
NK 细胞在抗癌方面表现出色，是人体抗癌的第一道防线，能直接杀伤肿瘤细胞，无需肿瘤抗原预先刺激，对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌等。
在抗病毒、抗细菌感染方面，NK 细胞能迅速应对病毒，具有广谱 “杀敌” 作用，能第一时间发现并清除细菌和病毒感染的细胞，如新冠病毒。
在抵抗衰老、改善亚健康方面，NK 细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者，能迅速捕获衰老、死亡细胞等异常 “敌军”，改善和稳定机体的内环境，使机体保持年轻健康状态。
总之，存储 NK 细胞对保持和增强机体免疫力、预防癌症和病毒感染以及抵抗衰老具有重要意义。
二、NK 细胞疗法在胃癌治疗中的应用
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，尽管手术和化疗等传统治疗方法在一定程度上改善了患者的预后，但复发率和死亡率仍然较高。近年来，NK 细胞疗法在胃癌治疗中的应用取得了显著成效。
例如，Celularity 生物技术公司研发的 NK 细胞疗法 CYNK-101 在晚期 HER2 阳性胃癌患者的临床试验中取得了积极结果。CYNK-101 是一种同种异体、现成的 NK 细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 抗体，从而增强 NK 细胞的杀伤活性。该疗法已被 FDA 授予快速通道资格和孤儿药资格，与标准化疗、抗 HER2 抗体曲妥珠单抗和 PD-1 抑制剂联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2 阳性胃癌患者。
此外，国内也有多项关于 NK 细胞疗法在胃癌治疗中的研究正在进行中。今年 5 月 26 日，来自中国人民解放军火箭军特色医学中心、华北理工大学附属医院以及中国医学科学院医药生物技术研究所的研究者们共同参与的一项研究表明，NK 细胞与化疗药物如奥沙利铂和替加氟的联合应用，可以显著提高晚期胃癌患者的治疗效果。在一个具体案例中，一名 59 岁的男性胃腺癌胰腺转移患者在接受了根治性手术、分期奥沙利铂和替加氟联合 NK 细胞回输治疗后，病情得到控制，无明显副作用。经过 5 个疗程的联合治疗后，患者病情稳定，生活质量得到提高。
报告截图
临床案例报告显示，一位 59 岁的男性患者因胃腺癌伴胰腺转移，接受根治性手术后，采用了 NK 细胞疗法与化疗的综合治疗。治疗方案包括奥沙利铂和替吉奥的化疗，并辅以 NK 细胞的输注。
治疗过程中，患者初步接受了四个疗程的化疗和 NK 细胞输注，肿瘤相关症状减轻，CT 扫描显示病情稳定。经过五个疗程的治疗，患者病情持续稳定，无明显副作用，随访 CT 扫描显示胰腺转移病灶逐渐缩小。患者继续接受 NK 细胞输注，每年五次，直至 2022 年 9 月。最后随访显示，甲胎蛋白（AFP）水平恢复正常，病情得到有效控制。
图： (a)术前通过计算机断层扫描(CT)扫描在胰腺体中可见低密度阴影(2020年1月4日)；(b)手术后通过CT扫描，胰腺体中的低密度阴影与之前相比没有显著变化(2020年1月17日)；(c)三个疗程后(2020年11月17日)，通过CT扫描，胰腺体内的低密度阴影与之前相比没有显著变化；(d)在最后一次随访时(2023年2月6日)，CT扫描显示胰腺体内的低密度阴影不清晰。
NK 细胞疗法的成功应用展示了其在处理晚期胃癌及其转移方面的巨大潜力。这一疗法可以作为手术后的辅助治疗手段，有助于延长患者生存期，提高生活质量。进一步的研究和临床试验将有助于优化治疗方案，扩大这一疗法的应用范围。
三、NK 细胞疗法在肝癌治疗中的应用
肝癌是另一种高发的恶性肿瘤，治疗难度大、预后差。传统的治疗方法如手术切除、放射治疗和化学治疗虽然在一定程度上能够缓解病情，但肝癌的复发率仍然较高。而 NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，在肝癌治疗中展现出良好的应用前景。
研究表明，NK 细胞能够显著杀伤肝癌细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。通过注射 NK 细胞，可以刺激和调节免疫系统，增强机体自身的抗癌能力，从而提高治愈率。此外，NK 细胞疗法还具有副作用小、安全性高等优点，适合用于晚期肝癌患者的辅助治疗。
在临床实践中，NK 细胞疗法已经取得了初步成效。一些患者在接受 NK 细胞治疗后，肿瘤标志物水平显著下降，病情得到有效控制。虽然关于 NK 细胞治疗肝癌的持久效果仍需进一步研究，但现有的结果已经足够令人振奋。
国际知名期刊《OncotargetsandTherapy》曾报道一例 NK 细胞治疗在晚期肝细胞癌患者中的显著疗效案例。
一名 59 岁的男性被确诊为晚期弥漫性肝细胞癌。他在 2016 年 10 月至 12 月期间接受了包括腹膜穿刺手术和药物注射（重组人血管内皮抑制素、顺铂、洛铂）等治疗，但常规治疗未显著缩小肿瘤，且由于化疗导致身体状况恶化。
2017 年 3 月至 2018 年 7 月，该患者接受了每月一次的 NK 细胞输注治疗。每个疗程连续两天输注，整个治疗期间，患者未接受其他治疗。NK细胞疗法以增强患者的免疫功能为目标，通过输注大量健康的NK细胞，旨在激发并重建患者自身的免疫防御机制。
治疗期间，患者的免疫功能显著改善，淋巴细胞亚群数据显示 T 抑制细胞 / T 细胞毒性淋巴细胞（CD8T 细胞）计数大幅增加，辅助性 T 细胞（CD4T 细胞）计数得以维持，NK 细胞计数也显著上升。多个检查指标显示患者的肝功能显著改善，肿瘤标志物水平降低，胸水和腹水明显减少，右肝叶中的多个肿瘤明显缩小。经过六个疗程的治疗后，患者的生存期超过了 4 年。
对于早期癌症，应全力追求治愈。对于中晚期癌症，治疗策略需更加谨慎，应注重控制肿瘤的生长，通过综合治疗方案提升患者的生存质量和生存期，追求长期 “带瘤生存”，甚至实现 “无癌生存”。免疫功能对肿瘤治疗至关重要，癌症患者应通过饮食、运动、心态等方面调理提升机体免疫力。同时，免疫细胞治疗作为一种创新疗法，可以有效重建患者的免疫状态，增强抗肿瘤效果，延长带瘤生存时间。
四、NK 细胞疗法在肺癌治疗中的应用
肺癌是发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，治疗难度大、预后差。传统的治疗方法如手术切除、放射治疗和化学治疗虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但对于晚期肺癌患者的疗效有限。而 NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，为肺癌患者带来了新的治疗希望。
NK 细胞能够非特异性识别并杀伤肿瘤细胞，且不依赖于抗原呈递过程，对于某些逃避免疫监视的肿瘤细胞也具有杀伤能力。在肺癌治疗中，NK 细胞疗法可以作为辅助治疗手段，联合化疗、放疗等传统治疗方法进行综合治疗。通过增强机体的抗癌能力，NK 细胞疗法能够在一定程度上抑制疾病复发，提高患者的生存质量。
此外，随着 CAR 工程技术的发展，CAR-NK 细胞疗法也逐渐应用于肺癌治疗中。CAR-NK 细胞疗法利用基因工程给 NK 细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活 NK 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体（CAR），从而显著提高 NK 细胞的疗效特异性并克服免疫逃逸难题。多项研究表明，CAR-NK 细胞疗法在肺癌治疗中展现出良好的应用前景。
五、未来展望
随着医学技术的不断进步和临床研究的深入开展，NK 细胞疗法在实体瘤治疗中的应用前景将更加广阔。未来，NK 细胞疗法有望与更多创新疗法相结合，形成联合治疗方案，进一步提高治疗效果和患者生存率。同时，随着基因编辑技术和合成生物学技术的发展，NK 细胞的改造和优化将更加精准和高效，从而进一步提升其抗肿瘤活性和安全性。
总之，NK 细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，在实体瘤治疗中取得了显著成效，为癌症患者带来了新的治疗希望。随着研究的深入和技术的进步，相信 NK 细胞疗法将在未来发挥更加重要的作用，为更多癌症患者带来福音。
参考资料：
Hong G, Xie S, Guo Z, Zhang D, Ge S, Zhang S, Gao W. Progression-Free Survival of a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Adoptive Cell Therapy Using Natural Killer Cells: A Case Report. Onco Targets Ther. 2022 Mar 15;15:255-266