达罗他胺,达洛鲁胺详细说明书
【诺倍戈药品名称】
通用名称:达罗他胺片
商品名称:诺倍戈(NUBEQA)
英文名称: Darolutamide Tablets
汉语拼音: Daluota‘ an Pian
【诺倍戈成份】
本品主要成份为达罗他胺
化学名称: N-{(2S)-1-[3- -(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-5-(1-羟乙基)- 1H-吡唑- -3-甲酰胺
分子式: C19H19ClN6O2
分子量: 398.85
辅料:磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖- -水合物、硬脂酸镁、聚维酮K30、薄膜包衣预混剂(胃溶型)
【诺倍戈性状】
本品为白色或类白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“300”字样，另一面凹刻“BAYER”字样。
【诺倍戈适应症】
适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌( NM- CRPC )成年患者。
【诺倍戈规格】
300mg
【诺倍戈用法用量】
给药方案
推荐剂量为达罗他胺600mg(两片300mg薄膜衣片)，每日两次，口服，相当于日总剂量为1200 mg。
本品应整片吞下与食物同服。
服用达罗他胺的患者还应同时接受促性腺激素释放激素( GnRH )类似物治疗，或已经接受过双侧睾丸切除术。
如果漏服一次达罗他胺，则应在患者下次计划给药之前记起时立即服用。患者不可同时服用两次剂量以弥补漏服的剂量。
剂量调整
如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药或将剂量降至300 mg每日两次，直至症状改善。之后治疗可恢复至原推荐剂量，即600 mg每日两次。
不建议剂量降低至300 mg每日两次以下。最大有效日剂量为推荐剂量600 mg每日两次。
特殊人群用药
肾功能损害
轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者( eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2 )，推荐的起始剂量为300mg,每日两次。尚未在接受透析( eGFR<15 mLmin/1.73 m2 )的晚期肾病患者中进行研究。
肝功能损害
轻度肝损害( Child- -PughA)患者无需调整剂量。对于中度肝损害患者( Child-PughB)，推荐的起始剂量为300 mg,每日两次。本品尚未在重度肝损害患者( Child- PughC)中进行研究。
儿童
本品适用于成年男性前列腺癌的治疗，尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年人
老年患者无需调整剂量(见[老年用药])。
【诺倍戈不良反应】
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。
ARAMIS是-项在非转移性去势抵抗性前列腺癌( NM-CRPC)患者中进行的随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。在本研究中，患者接受600 mg剂量的达罗他胺或安慰剂，每日两次。在ARAMIS研究中，所有患者均接受了促性腺激素释放激素( GnRH)类似物合并治疗或双侧睾丸切除术。接受达罗他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为14.8个月(范围: 0至44.3个月)。
总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良事件发生率分别为25%和20%。在接受达罗他胺治疗的患者中，发生率≥1%的严重不良事件包括尿潴留、感染性肺炎(pneumonia)和血尿。总体而言，在接受达罗他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有3.9%和3.2%的患者死于不良事件，其中达罗他胺组包括死亡(0.4%)、心力衰竭(0.3%)、心脏停搏(0.2%)、全身状况恶化(0.2% )和肺栓塞(0.2%)。
在接受达罗他胺或安慰剂治疗的患者中，9%的患者因不良事件而永久停药。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要永久停药的最常见不良事件包括心力衰竭(0.4%)和死亡(0.4%) 。在接受达罗他胺治疗的患者中，13%的患者因不良事件而暂停给药。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要暂停给药的最常见不良事件包括高血压(0.6%)、腹泻( 0.5% )和感染性肺炎( 0.5%)。
在接受达罗他胺治疗的患者中，6%的患者因不良事件导致剂量降低。在接受达罗他胺治疗的患者中，需要降低剂量的最常见不良事件包括疲乏(0.7%)、高血压( 0.3% )和恶心(0.3%) 。
表1显示了ARAMIS中与安慰剂组相比频率绝对增加≥2%的达罗他胺组报告的不良事件。表2显示了ARAMIS研究中与达罗他胺治疗相关，并且与接受安慰剂治疗的患者相比，接受达罗他胺治疗的患者报告频率更高的实验室检查异常。
【诺倍戈禁忌】
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的女性(见[孕妇及哺乳期妇女用药]项)。
【诺倍戈警告和注意事项】
近期心血管疾病
临床研究排除了过去6个月内发生过有临床意义的心血管疾病的患者，包括卒中、心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路术和症状性充血性心力衰竭。因此达罗他胺在这些患者中的安全性尚未确定。
对于患有临床意义的心血管疾病患者开具达罗他胺时，则应根据现有的治疗原则对上述症状进行治疗。
与其他药品联合用药
在达罗他胺治疗期间使用强效CYP3A4和P- -gp诱导剂可能降低达罗他胺的血浆浓度，不推荐使用，除非没有其他治疗选择。应考虑选择诱导CYP3A4或P- gp潜力较弱的替代药物( 见[药物相互作用] )。
与达罗他胺联合给药可能会增加BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的血浆浓度，因此应监测患者是否出现这些底物的不良反应。应避免与瑞舒伐他汀联合给药，除非没有其他治疗选择(见[药物相互作用])。
雄激素剥夺治疗可能延长QT间期
对于有QT间期延长风险因素的患者和接受可能延长QT间期的联合给药的患者，医生应在使用雄激素剥夺治疗和达罗他胺联合给药前评估获益-风险比，包括尖端扭转型室速的可能性。
【诺倍戈药物相互作用】
其它药品对达罗他胺的影响
CYP3A4和P-gp诱导剂
达罗他胺是CYP3A4和P糖蛋白(P-gp)的底物。
不推荐在达罗他胺治疗期间使用强效和中效CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂( 例如卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草、苯妥英和利福平)，除非没有其他治疗选择。应考虑选择不具有诱导CYP3A4或P- -gp或诱导CYP3A4或P- -gp潜力较弱的替代合并用药。
利福平( 600 mg) ( 一种强效CYP3A4和P- -gp诱导剂)重复给药联合达罗他胺( 600mg)单次用药(与食物同服)，导致达罗他胺的平均暴露量( AUCo-72 )减少72%，Cmax减少52%。
CYP3A4、P-gp和BCRP抑制剂
达罗他胺是CYP3A4、P-gp和乳腺癌耐药蛋白( BCRP )的底物。
在CYP3A4、P-gp或BCRP抑制剂给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与CYP3A4、P-gp或BCRP抑制剂同时给药。达罗他胺与P-gp和强效CYP3A4抑制剂联合给药会使达罗他胺的暴露量升高，这可能增加达罗他胺不良反应的风险。建议更频繁地监测患者的达罗他胺不良反应，并根据需要调整达罗他胺剂量。
伊曲康唑( -种强效CYP3A4、P-gp和BCRP抑制剂)给药(第1天200 mg每日两次，随后7天每日一次)联合达罗他胺单次用药(第5天600 mg与食物同服)导致达罗他胺的平均暴露量( AUCo-72)增至1.7倍，Cmax增至1.4倍。
UGT1A9抑制剂
达罗他胺是UGT1A9的底物。
在UGT1A9抑制剂给药的情况下，预期不会出现临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与UGT1A9抑制剂同时给药。群体药代动力学分析显示，UGT1A9抑制剂与达罗他胺联合给药导致达罗他胺的暴露量( AUCo- 72)增至1.2倍。
达罗他胺对其它药品的影响
BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物
达罗他胺是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP ) 1B1及1B3的抑制剂。
应避免与瑞舒伐他汀联合给药，除非没有其他治疗选择。应考虑选择抑制BCRP、OATP1B1和OATP1B3潜力较弱的替代合并用药。
在瑞舒伐他汀( 5 mg)单次给药前接受达罗他胺( 600mg，每日两次，持续5天)与食物同服给药导致瑞舒伐他汀的平均暴露量( AUC )和Cmax增至约5倍。
应尽可能避免达罗他胺与其他BCRP底物联合给药。与达罗他胺联合给药可能会增加其他合并BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物( 例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)的血浆浓度。因此，建议监测患者的BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物的不良反应。另外，当与达罗他胺联合给药时，应遵循这些底物产品信息中的相关建议。
P-gp底物
在P-gp底物给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与P-gp底物( 例如地高辛、维拉帕米或硝苯地平)联合给药。达罗他胺与敏感性P-gp底物达比加群酯联合给药未显示达比加群的暴露量( AUC和Cmax)增加。
CYP3A4底物
达罗他胺是CYP3A4的弱效诱导剂。
在CYP底物给药的情况下，预期不会发生临床相关的药物相互作用。达罗他胺可与CYP底物(例如华法林、L-甲状腺素、奥美拉唑)同时给药。
在敏感CYP3A4底物咪达唑仑(1 mg)单次用药前接受达罗他胺( 600 mg，每日两次，持续9天)与食物同服给药，咪达唑仑的平均暴露量( AUC )和Cmax分别降低29%和32%。在临床相关浓度下，达罗他胺在体外不抑制选定的CYP底物的代谢。
延长QT间期的药品
由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，因此应仔细评价已知可延长QT间期的药物或能够诱导尖端扭转型室速药物的相关联合给药。这些药物包括IA类(例如，奎尼丁、丙吡胺)或I类(例如，胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药物、美沙酮、莫西沙星和抗精神病药物(例如，氟哌啶醇)。
【诺倍戈孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
尚不清楚精液中是否存在达罗他胺或其代谢物。如果患者与具有生育能力的女性发生性行为，应在达罗他胺治疗期间和治疗结束后1周内使用高效避孕措施(每年失败率< 1%)，以避免怀孕。
妊娠
基于其作用机制，达罗他胺可能对胎儿造成伤害。未开展非临床生殖毒性研究(参见[药理毒理] )。
尚不清楚精液中是否存在达罗他胺或其代谢物。如果患者与孕妇发生性行为，则需要在达罗他胺治疗期间和治疗结束后1周内使用避孕套。必须避免通过精液向孕妇转移达罗他胺而使胎儿暴露于雄激素受体抑制剂，因为这可能影响胎儿的发育。哺乳
达罗他胺不适用于女性。尚不清楚达罗他胺或其代谢物是否经人的乳汁排泄。末在动物中进行评价达罗他胺或其代谢物经乳汁排泄的相关研究(参见[药理毒理] )。无法排除其对母乳喂养儿童的风险。
生育能力
尚无达罗他胺对生育能力产生影响的人体数据。
根据动物研究，达罗他胺可能损害有生育能力的雄性动物的生育能力(参见[药理毒理] )。
【诺倍戈儿童用药】
达罗他胺在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚不明确。
【诺倍戈老年用药】
在临床研究中，65-74岁、75-84岁或≥85岁的老年患者与年轻患者(年龄<65岁)之间未观察到安全性或有效性的临床相关差异。老年患者无需调整剂量。
【诺倍戈药物过量】
目前尚无已知的达罗他胺用药过量的特定解毒剂。临床研究的达罗他胺的最高剂量为900mg,每日两次，相当于日总剂量为1800mg。未观察到该剂量存在剂量限制性毒性。
考虑到可饱和吸收且无急性毒性证据，预计在肝肾功能正常的患者中，摄入高于推荐剂量的达罗他胺不会导致全身毒性[见临床药理学]。
在重度肾损害或中度肝损害患者摄入高于推荐剂量的情况下，如果怀疑有毒性，则暂停达罗他胺治疗，并采取-般支持性措施，直至临床毒性减轻或消退。如果没有疑似毒性，达罗他胺治疗可按计划继续进行下一次给药。
【价格】
在中国，诺倍戈(达罗他胺)片的规格为300mg*120片，建议零售价为¥23600元/盒.
推荐剂量为每日2次口服达罗他胺，每次2片合计600mg，日总剂量为1200mg，总计一盒服用1个月。
【诺倍戈贮藏】
30C以下，密封保存。
【诺倍戈包装】
高密度聚乙烯( HDPE )瓶及防儿童开启的带聚乙烯( PE )密封膜的白色不透明聚丙烯( PP/PP )螺纹盖系统包装。
120片/瓶，1瓶/盒。
【诺倍戈有效期】
36个月
【诺倍戈执行标准】
进口药品注册标准: JX20210005
【诺倍戈药品批准文号】
国药准字HJ20210010
【诺倍戈药品上市许可持有人】
公司名称: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
公司地址: 100 Bayer BIlvd, Whippany, NJ 07981United States of America
【诺倍戈生产企业】
企业名称: Orion Corporation, Orion Pharma, Espo
生产地址: Orionintie 1, Espoo 02200 FINL AND
【诺倍戈包装厂】
名称：Orion Corporation, Orion Pharma, Salo
包装厂地址l: Orion Corporation,Orion Pharma, Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland