伊尼妥单抗详细说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
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警告 心脏毒性，输注相关反应，肺部反应和胚胎毒性 心脏毒性 抗HER2单抗药物会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。 在给予本品治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降的转移性乳腺癌患者中，应停用本品。 输注相关反应，肺部反应 抗HER2单抗药物会导致严重的并可能致命的输注相关反应和肺部反应。症状多发生于其输注过程中或24小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注本品，并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。 胚胎毒性 孕期使用抗HER2单抗药物会导致羊水过少并继发造成胎儿肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。 |
【药品名称】
通用名称：注射用伊尼妥单抗
商品名称：赛普汀
英文名称：Inetetamab for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Yinituo Dankang
【成份】
活性成份为伊尼妥单抗，是重组抗人表皮生长因子受体-2人源化单克隆抗体，由悬浮培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）生产，为IgG1/k型免疫球蛋白分子。
辅料：盐酸组氨酸、组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20。
【性状】
本品为白色或淡黄色疏松体，溶解后为无色或微黄色，澄明或微带乳光溶液。
【适应症】
本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。
【规格】
50mg/支。
【用法用量】
HER2检测
在使用本品治疗前，应进行HER2状态的检测。免疫组化（IHC）检测显示阳性（+++）或免疫组化检测显示可疑阳性（++）同时荧光原位杂交（FISH）检测结果阳性的患者可以使用本品。
推荐剂量和给药方法
伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为4mg/kg，静脉滴注90分钟以上；维持剂量为2mg/kg，每周1次，如果在首次滴注时患者耐受性良好，后续滴注可改为30分钟。严禁静脉推注或快速静脉注射。
长春瑞滨的推荐剂量为25 mg/m2，第1，8，15天静脉滴注，在伊尼妥单抗输注后当天应用，每28天为1个周期。有关长春瑞滨用药的详细信息，请参见长春瑞滨的药品说明书。
剂量调整
输注相关反应
患者发生轻度至中度输注相关反应时可降低输液速度；发生呼吸困难或者临床显著的低血压时应中断输注；发生严重和危及生命的输注相关反应的患者应永久停止使用本品。
心脏毒性
开始本品治疗前应检测左室射血分数（LVEF），治疗期间也应常规监测LVEF。出现LVEF较治疗前绝对数值下降＞10%且LVEF绝对数值下降至50%以下时，应暂停本品治疗至少3周。3周内LVEF回升至≥50%或较治疗前绝对数值下降≤10%，可恢复使用本品；若LVEF无改善或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭，应停止本品用药。
使用说明
本品不含任何防腐剂，药液配制和静脉输液过程应遵守无菌操作原则。
首先，取本品每支加入2.5ml灭菌注射用水，轻轻旋转溶解；根据患者体重计算给药剂量后抽取所需体积的溶液，缓慢注入250ml 0.9%氯化钠注射液（不可使用5%葡萄糖注射液），轻轻翻转混匀，供静脉滴注。严禁剧烈振摇！配制成的溶液为无色至微黄色透明溶液。
为防止微生物污染，药品溶解后的药液应马上使用。溶液滴注前应目测有无颗粒产生和/或变色。
【不良反应】
安全性特征概述
大约有369例转移性乳腺癌患者在临床试验中接受了伊尼妥单抗单药或联合给药治疗。伊尼妥单抗联合长春瑞滨用于HER2阳性转移性乳腺癌的安全性数据主要来自两项临床试验：一项在109例既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者中开展的II期临床试验（其中72例患者使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨）；一项在341例既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者中开展的III期临床试验（其中225例患者使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨）。
伊尼妥单抗联合长春瑞滨用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热、寒战、恶心、呕吐和转氨酶升高。发生率>2%的3级及以上不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少。与长春瑞滨单药组相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗组发生率较高的不良反应包括：发热、寒战、贫血和转氨酶升高，大部分均为1~2级的轻度不良事件；发生率较高的3~4级不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少。
不良反应列表
一项随机、开放、对照的III期临床研究比较了伊尼妥单抗联合长春瑞滨对比长春瑞滨治疗既往接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。表1列出了该研究治疗期间试验组发生率³1%的不良反应。
表1 III期临床研究中试验组发生率≥1%的药物不良反应
|
系统器官分类 不良反应 |
试验组 N=225 |
对照组 N=107 |
||
|
所有级别 |
≥3级 |
所有级别 |
≥3级 |
|
|
血液及淋巴系统 |
||||
|
中性粒细胞减少 |
88.00% |
71.11% |
82.24% |
53.27% |
|
白细胞减少 |
86.67% |
60.44% |
81.31% |
45.79% |
|
贫血 |
56.89% |
7.56% |
36.45% |
6.54% |
|
骨髓抑制 |
10.67% |
5.78% |
4.67% |
1.87% |
|
血小板减少 |
9.78% |
2.22% |
8.41% |
2.80% |
|
血小板增多 |
2.67% |
0.44% |
0 |
0 |
|
全身性疾病及给药部位各种反应 |
||||
|
发热 |
36.44% |
1.78% |
10.28% |
0 |
|
寒战 |
15.56% |
0.89% |
0.93% |
0 |
|
乏力 |
13.78% |
0.44% |
14.95% |
0.93% |
|
疼痛 |
4.89% |
0 |
6.54% |
0 |
|
输液相关反应 |
1.33% |
0 |
0 |
0 |
|
畏寒 |
1.33% |
0 |
0 |
0 |
|
肝胆系统 |
||||
|
转氨酶升高 |
15.11% |
1.78% |
8.41% |
0.93% |
|
肝功能异常 |
7.56% |
0.89% |
6.54% |
0 |
|
血碱性磷酸酶升高 |
4.44% |
0 |
1.87% |
0.93% |
|
γ-谷氨酰转移酶升高 |
1.78% |
1.78% |
1.87% |
0.93% |
|
血胆红素异常 |
1.78% |
0 |
2.80% |
0 |
|
消化系统 |
||||
|
恶心，呕吐 |
15.11% |
0.44% |
14.02% |
0.93% |
|
便秘 |
4.89% |
0.89% |
4.67% |
0.93% |
|
腹痛 |
4.89% |
0 |
3.74% |
0 |
|
腹胀 |
4.00% |
0 |
0 |
0 |
|
腹泻 |
2.67% |
0 |
0.93% |
0 |
|
口腔炎症/溃疡/疼痛/不适 |
1.78% |
0 |
1.87% |
0 |
|
神经系统 |
||||
|
感觉减退 |
7.56% |
0.44% |
6.54% |
0 |
|
头痛 |
3.11% |
0 |
0.93% |
0 |
|
头晕 |
2.22% |
0 |
0.93% |
0 |
|
代谢及营养 |
||||
|
食欲下降 |
5.78% |
0 |
8.41% |
1.87% |
|
血尿酸升高 |
3.56% |
0 |
0.93% |
0 |
|
感染及侵染 |
||||
|
呼吸道感染 |
5.78% |
1.33% |
3.74% |
0.93% |
|
尿路感染 |
2.67% |
0 |
0.93% |
0 |
|
心脏 |
||||
|
心电图异常 |
3.56% |
0 |
2.80% |
0 |
|
心悸 |
2.67% |
0 |
1.87% |
0 |
|
肌肉骨骼及结缔组织 |
||||
|
骨骼肌肉疼痛 |
5.33% |
0.44% |
6.54% |
0 |
|
免疫系统 |
||||
|
过敏 |
4.00% |
0 |
0 |
0 |
|
血管与淋巴管 |
||||
|
血管炎 |
1.33% |
0 |
2.80% |
0 |
|
呼吸系统、胸廓及纵隔 |
||||
|
咳嗽 |
2.67% |
0 |
0 |
0 |
心脏毒性
本III期临床试验中报告的心脏相关不良反应为心电图异常和心悸，未观察到症状性心脏毒性事件。心脏相关不良反应发生率在试验组和对照组中分别为7.11%和5.61%，均为轻度反应，组间差异均无统计学意义。
同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗临床试验中，观察到接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者出现心脏毒性，包括左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病和心源性死亡等。充血性心力衰竭（NYHA 分级II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。转移性乳腺癌患者单独使用曲妥珠单抗导致的心功能不全的发生率为6-9%；使用曲妥珠单抗联合蒽环类抗生素/环磷酰胺化疗时，心功能不全的发生率为27%，显著高于仅使用蒽环类抗生素/环磷酰胺的患者（7-10%）。
目前大量人群长期暴露于伊尼妥单抗的数据有限，但心脏毒性与其HER2作用靶点相关，在本品的使用中也应予以关注。
输注相关反应
本III期临床试验中，伊尼妥单抗输注相关的发热和寒战为“全身性疾病及给药部位各种反应”中发生率最高的两种不良反应，且试验组和对照组的总体发生率有明显差异（发热：36.44% vs.10.28%；寒战：15.56% vs. 0.93%）。绝大部分的伊尼妥单抗相关输注反应为1~2级的轻度反应，易耐受，经对症处理或不经处理后症状即可消失，一般对患者后续药物的使用不产生影响。
血液学毒性
在接受曲妥珠单抗单药治疗的患者中，血液学毒性并不常见，世界卫生组织（WHO）分级3级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率不足1%，且未观察到WHO分级4级的毒性。
在伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中，常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、骨髓抑制、血小板减少等，联合治疗组3级或4级血液学毒性的发生率高于长春瑞滨单药治疗组（3/4级中性粒细胞减少发生率71.11%比53.27%；3/4级白细胞减少发生率60.44%比45.79%）；联合治疗组与长春瑞滨单药治疗组的贫血发生率分别为56.89%和36.45%，3/4级贫血分别为7.56%和6.54%。
肝脏毒性
与长春瑞滨单药相比，使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗的患者转氨酶升高的发生率更高（8.41% vs 15.11%），但基本为1~2级的轻度异常。
感染
伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中，感染的总体发生率为9.33%，高于仅使用化疗的患者（4.67%），最常见的感染发生部位是呼吸道和尿路。
腹泻
伊尼妥单抗联合长春瑞滨化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高（2.67% vs 0.93%）。
免疫原性
本III期试验中未进行免疫原性研究，将在上市后对本品的免疫原性进行评价。
【禁忌】
禁用于已知对本品任一组份或中国仓鼠卵巢细胞表达蛋白过敏的患者。
【注意事项】
心脏毒性
使用本品治疗的患者，特别是曾使用过蒽环类抗生素和环磷酰胺的患者，均应进行基线心脏功能评估，包括病史、体检、心电图、超声心动图或放射性心血管造影（MUGA）等，并记录基线左室射血分数（LVEF）。治疗期间所有患者应定期监测心脏功能，一般情况下每3个月测量LVEF一次。
若LVEF值相对基线下降>10%，并且下降至50%以下，则应暂停使用伊尼妥单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭，则强烈建议终止伊尼妥单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。
不推荐合并有以下疾病的患者使用本品：
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充血性心力衰竭
-
高危、未控制心律失常
-
需要药物治疗的心绞痛
-
有临床意义的心瓣膜疾病
-
心电图提示透壁性心肌梗死
-
控制不佳的高血压
输注相关反应
本品为蛋白类制品，使用过程中可能会发生输注相关反应。输注相关反应包括一系列症状，一般表现为发热、寒战，还偶见恶心、呕吐、疼痛（有时发生于肿瘤部位）、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力等症状。
所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者均应停止输注本品，同时给予相应药物治疗，治疗药物包括肾上腺素、糖皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气等。应密切监护患者并进行仔细评估，直至所有症状与体征得到完全缓解。强烈建议所有发生严重输注相关反应的患者永久停止使用本品。
肺部反应
同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗在上市后的临床应用中有报告严重肺部反应事件，偶尔可导致死亡。已报告的事件有间质性肺病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全等。这些肺部反应可以是输注相关反应的一部分，也可能延迟发生。
导致间质性肺病的危险因素包括之前或正在合并使用其它已知可导致间质性肺病的抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗等。因肿瘤进展或合并疾病导致静息状态呼吸困难的患者发生肺部反应的风险更高，此类患者不应接受本品治疗。
化疗诱导的中性粒细胞减少症加重
在本品联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中，联合治疗组患者中性粒细胞减少的发生率较高（试验组比对照组：88.00% vs. 82.24%，其中3-4级发生率为71.11% vs. 53.27%）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗在上市后临床应用中有报道，孕期使用曲妥珠单抗治疗出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。应告知患者怀孕期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。如患者在本品治疗期间怀孕，需进行密切监测。对于怀孕期间使用过伊尼妥单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水减少等问题，如果发生羊水过少，则应在专科医生指导下进行相应检查和监测。
哺乳期妇女
尚不清楚本品是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG） 可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
【儿童用药】
18岁以下患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。
【老年用药】
伊尼妥单抗用于65岁及以上患者的经验有限。本品临床试验中年龄在65岁以上受试者的样本量较小，尚不足以判定老年患者的不良反应以及疗效是否不同于年轻患者。
【药物相互作用】
尚未在人体中进行过本品的药物相互作用研究。
同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗的临床试验显示，其与其它药物合并用药后，未发现有临床意义的相互作用。
【药物过量】
人体临床试验中未使用过过量伊尼妥单抗，单剂量研究的最大剂量为500mg。
【临床试验】
在一项随机、开放、对照的III期研究中，评价了伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性。参加该试验的患者既往接受化疗方案不超过3线，按2:1比例随机进入试验组（伊尼妥单抗联合长春瑞滨）或对照组（长春瑞滨单药治疗直至疾病进展或不能耐受，序贯给予伊尼妥单抗）治疗，研究治疗持续至疾病进展或符合其他终止标准。试验组如治疗多个周期后，疾病持续缓解或稳定，由于化疗毒性不能耐受，可停用化疗药物，单用伊尼妥单抗治疗，但原则上应联合应用至少6个周期。有效的患者伊尼妥单抗应用时间不超过1年。研究主要终点为肿瘤无进展生存期（PFS），次要终点为肿瘤客观缓解率（ORR）。本研究共随机化入组341例受试者，进入FAS 315例，其中试验组212例、对照组103例。两组患者的人口统计学、既往治疗史、基线疾病特征基本均衡，具有可比性。
表2 受试者基线特征
|
试验组（N=212） |
对照组（N=103） |
|
|
性别，（%） |
||
|
男 |
1.42 |
0 |
|
女 |
98.58 |
100.0 |
|
年龄（岁） |
||
|
中位（范围） |
50(24-70 |
49(30-70) |
|
KPS评分 |
||
|
中位（范围） |
90 (60-100) |
90(60-100) |
|
激素受体检测，（%） |
||
|
ER或PR阳性 |
43.87 |
42.72 |
|
ER和PR均阴性性 |
55.19 |
57.28 |
|
不明 |
0.94 |
0 |
|
转移部位，（%） |
||
|
淋巴结 |
78.77 |
77.67 |
|
肺 |
41.98 |
42.72 |
|
骨 |
28.30 |
34.95 |
|
肝 |
38.21 |
40.78 |
|
其他 |
19.81 |
20.39 |
|
内脏转移（肺或肝），（%） |
||
|
有 |
66.98 |
67.96 |
|
无 |
33.02 |
32.04 |
在主要疗效指标无进展生存期（PFS）方面，试验组的中位PFS为39.1周，对照组的中位PFS为14.0周，试验组与对照组的风险比（HR）为0.24，P<0.0001，组间差异有统计学意义。表明与单用长春瑞滨相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗使得HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS显著延长，疾病进展或死亡风险降低了76%。
在次要疗效指标肿瘤客观缓解率（ORR）方面，试验组的ORR为46.70%，对照组的ORR为18.45%，P<0.0001，组间差异有统计学意义。
表3 有效性终点总结（FAS）
|
研究者评估 |
||
|
伊尼妥单抗+长春瑞滨（N=212） |
长春瑞滨（N=103） |
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|
中位PFS，周 |
39.1 (31.86, 48.14) |
14.0 (8.43, 20.86) |
|
风险比 （95% CI） |
0.24 (0.16, 0.36) |
|
|
P值 |
<0.0001 |
|
|
完全缓解（CR） |
9(4.25%) |
1(0.97%) |
|
部分缓解（PR） |
90(42.45%) |
18(17.48%) |
|
疾病稳定（SD） |
70(33.02%) |
28(27.18%) |
|
疾病进展（PD） |
20(9.43%) |
35(33.98%) |
|
客观缓解率（CR+PR） |
99(46.70%) |
19(18.45%) |
|
95% CI |
(39.98, 53.41) |
(10.96, 25.94) |
|
P值 |
<0.0001 |
|
图1 试验组和对照组患者无进展生存期（PFS，周）的生存曲线（FAS）
【药理毒理】
药理作用
伊尼妥单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2) 的细胞外部位。并且伊尼妥单抗可介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）。伊尼妥单抗在体外及动物试验中均显示可抑制HER2阳性肿瘤细胞的增殖。
HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量为185kDa，其结构上与其他表皮生长因子受体类似。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%~30%的患者HER2阳性。HER2基因扩增可导致肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。
毒理研究
遗传毒性：伊尼妥单抗未开展遗传毒性研究。
同类药物曲妥珠单抗文献数据显示，在标准Ames试验和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射曲妥珠单抗118mg/kg，未观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。
生殖毒性：伊尼妥单抗未开展生殖毒性研究。
同类药物曲妥珠单抗文献数据显示：雌性猕猴给予曲妥珠单抗，每周给药剂量高达临床推荐剂量2mg/kg的25倍时，未见月经周期和性激素水平相关的生育力不良影响。猕猴于器官发生期每周两次给予曲妥珠单抗25mg/kg (约为临床推荐剂量2mg/kg的25倍) ，在妊娠早期（妊娠20~50天）和晚期（妊娠120~150天）曲妥珠单抗可透过胎盘。胎仔血清和羊水中曲妥珠单抗的药物浓度分别约为母体血药浓度的 33%和25%，但未对发育产生不良影响。
猕猴在产前和产后（从妊娠120天至产后28天）每周两次给予曲妥珠单抗25mg/kg (约为临床推荐剂量2mg/kg的25倍)，在泌乳猕猴的乳汁中曲妥珠单抗的药物浓度约为母体血药浓度的0.3%。在新生猴血清中也可检测到曲妥珠单抗，但从出生到1月龄未见对生长发育具有不良影响。
尽管曲妥珠单抗在猕猴开展的研究未见明显生殖毒性，但有文献数据显示，HER2 受体对啮齿类动物正常胚胎发育具有重要作用，缺乏此受体的突变可导致小鼠胚胎死亡。
致癌性：未检测伊尼妥单抗的致癌潜能。
【药代动力学】
本品单次给药和多次给药药代动力学研究在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中进行。
单次给药药代动力学
19例转移性乳腺癌患者单次静脉滴注本品100mg（7例）、250mg（6例）和500mg（6例），药代动力学过程符合静脉滴注二房室模型，具有非线性药代动力学特点。曲线下面积不呈剂量倍比增加，随着剂量的增加有消除半衰期增加而清除率降低的趋势。峰浓度（Cmax）均值分别为38.3mg/ml、67.0mg/ml和171.5mg/ml，消除半衰期（t1/2）分别为99h、121h和167h，曲线下面积（AUC）均值分别为4392µg·h/ml、6811µg·h/ml和22446µg·h/ml。清除率（CLs） 分别为0.0248 L/h、0.0375 L/h和0.0229L/h，表观分布容积（Vd）均值分别为3.4L、5.6L和5.4L。
稳态药代动力学（多次给药）
6例转移性乳腺癌患者连续静脉滴注本品12周（负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次），血清药物浓度不断增加，到第12周时基本接近稳态，第12周血清药物浓度维持在75.7-116.5mg/ml，在最低起效浓度20mg/ml之上。药代动力学过程符合静脉滴注二房室模型，曲线下面积为23603µg·h/ml，消除相半衰期为181h，表观清除率为0.045ml/h，表观分布容积为12.1ml/kg。【贮藏】
本品应置于2-8℃，避光干燥保存和运输。
【包装】
7ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，1支/盒。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
【批准文号】
【药品上市许可持有人】
名称：三生国健药业（上海）股份有限公司
注册地址：中国（上海）自由贸易试验区李冰路399号
【生产企业】
企业名称：三生国健药业（上海）股份有限公司
生产地址：中国（上海）自由贸易试验区李冰路399号
邮政编码：201203
电话：021-50791399
传真：021-58553335