Relugolix 瑞卢戈利 ORGOVYX

1. 名称

瑞卢戈利/Relugolix

2.禁忌

2.1孕妇或可能怀孕的患者、正在哺乳的患者[见7.1、9.5、9.6]

2.2无法诊断的异常性器官出血的患者[可能是恶性疾病。[参见8.1]

2.3对本药剂成分有过敏症史的患者

3.功效或功效

基于子宫肌瘤的下述各种症状的改善

月经过多、下腹痛、腰痛、贫血

改善基于子宫内膜异位症的疼痛

4.与功效或功效相关的注意事项

＜子宫肌瘤＞

注意到该药物治疗不是根治性治疗，原则上应适用于适于手术的患者在手术之前的保守治疗和绝经前的保守治疗。

5.用法及用量

通常情况下，成人每天一次餐前口服40mg作为relgolyx。另外，初次给药在月经周期第1~5天进行。

6.与用法和用量相关的注意事项

6.1治疗时确认没有怀孕，一定要在月经周期第1~5天开始给药。另外，在治疗期间要进行非激素性避孕。[参见2.1和9.5]

6.2由于雌性激素降低作用，骨盐量有时会降低，因此原则上不进行超过6个月的给药。未确立超过6个月给药的安全性。另外，在不得已需要长期给药或再次给药时，应尽可能检查骨盐量，谨慎给药。

7.重要的基本注意事项

7.1投药时，注意与类似疾病（恶性肿瘤等）的鉴别，投药中肿瘤增大或临床症状未见改善时应停止投药。[参见2.2]

8.关于有特定背景的患者的说明

8.1有并发症、既往病史等的患者

8.1.1有粘膜下肌瘤的患者

应充分进行观察，如发现异常应进行适当处理。此外，提醒患者一旦发现大量出血，应及时与医疗机构联系。有时会出现严重的不正当出血。

8.5孕妇

孕妇或可能已怀孕的患者不要给药；在动物试验（兔）中投用8mg/kg/日以上的Relgolyx，发现着床后胚胎死亡率增加，存活胎儿数减少。另外，在动物试验（大鼠）中，发现了胎盘通过性。[参见2.1和7.1]

8.6哺乳妇

不要给药。在动物试验（大鼠）中发现有向乳汁转移的现象。[参见2.1]

9.互动

相互作用序言

该药是P-糖蛋白（P-gp）的底物。[参见16.2.3]

药物代谢酶术语

P-糖蛋白（P-gp）

9.2并用说明

红霉素[参见16.7.2]	本药的血药浓度可升高。	这可能是由于P-gp被抑制所致。
利福平[参见16.7.1]	本药血药浓度降低，效果可减弱。	我们认为这是由于P-gp被诱导所致。
性激素药物雌二醇衍生物雌三醇衍生物结合雌激素制剂卵泡激素和黄体激素的合剂两性混合激素制剂等	本药的效果会减弱。	该药通过降低性激素分泌来显示药效。因此，使用性激素药物可能会减弱本药物的治疗效果。

10.副作用

10.1严重不良反应

因为有可能出现以下副作用，所以要充分进行观察，发现异常时要进行适当的处理，如停止给药等。

10.1.1抑郁状态（小于1%）

有时会出现基于雌激素降低作用的更年期障碍样抑郁状态。

10.1.2肝功能损害（频率不明）

有时会出现伴随AST、ALT上升等的肝功能障碍。

10.1.3心绞痛（小于1%）

10.2其他不良反应

因为有可能出现以下副作用，所以要充分进行观察，发现异常时要进行适当的处理，如停止给药等。	5%以上	低于1%-5%	小于1%	频率未知
低雌激素症状	潮热（43.0%）、头痛、多汗	头晕、失眠、绝经期症状
女性的生殖器官	不正当出血（46.8%）、月经异常（15.5%）	外阴阴道炎
肌肉和骨骼系统	骨吸收异常	关节疼痛、手指等僵硬、骨盐量降低	血清磷升高
皮肤		脱毛	皮疹，痤疮，荨麻疹
精神神经系统		困倦、麻木	抑郁情绪
肝		AST、ALT、AL-P、γ-GTP升高，肝功能异常		血胆红素升高
消化器官		恶心、下腹部疼痛	腹泻、呕吐
其他		疲倦、总胆固醇升高、水肿	心悸、低密度脂蛋白胆固醇升高、高脂血症、疲劳

11.应用说明

11.1药物交付时的注意事项

指导患者从PTP片中取出PTP包装的药物服用。由于PTP片的误服，硬的锐角部会刺入食道粘膜，进而引起穿孔，并发纵隔窦炎等严重的并发症。

12.药代动力学

12.1血液浓度

12.1.1单次给药

绝经前健康成年女性（12例）早餐前单次口服该药40mg时，relgolyx在血浆中的浓度、药代动力学参数如下。

Cmax（ng/mL）	Tmax(h)	AUC120（ng·h/mL）	AUC∞（ng·h/mL）	T1/2(h)
29.05 （22.868）	1.500 （0.500-2.02）	130.2 （61.549）	139.1 （65.653）	45.42 （9.4669）

平均值（标准差），Tmax为中值（最小值-最大值）

此外，绝经前健康成年女性（10例）在早餐禁食下单次口服relgolyx 1、5、10、20、40或80mg时relgolyx的Cmax和AUC略有超过剂量比升高。

12.1.2反复给药

绝经前健康成年女性（8例）每日一次14天早餐前反复口服该药40mg时，Relgolix在给药第1和第14天的药代动力学参数如下：Relgolyx在血浆中的浓度在7天内达到稳态，最终给药时Cmax和AUC均约为首次给药时的两倍。

＼	Cmax（ng/mL）	Tmax(h)	AUCτ（ng·h/mL）	T1/2(h)
第一天	13.90 （10.564）	0.50 （0.5-1.5）	52.18 （41.773）	16.01 （5.1135）
第14天	20.95 （15.447）	1.00 （0.5-2.0）	100.5 （44.178）	24.60 （7.4014）

平均值（标准差），Tmax为中值（最小值-最大值）

12.2吸收

12.2.1饮食的影响

绝经前健康成年女性（12例）在早餐禁食下、早餐前或早餐后单次口服该药40mg时注），早餐后给药与早餐绝食下给药相比，Cmax及AUC120的几何平均值之比分别为45.43%和52.56%，显著偏低。另一方面，早餐前给药与早餐绝食下给药相比，Cmax和AUC120的几何平均值的比分别为113.06%和84.68%，没有发现大的差异。

12.2.2生物利用度

当健康成年男性（6例）在早餐禁食下单次口服80mg瑞尔高乐时注）的绝对生物利用度为11.6%。（外国人数据）

12.2.3 P-gp

Relgolyx是P-gp的底物（in vitro）。[10.参照]

12.3分布

在人血浆中[14C]在0.05~5μg/mL的浓度范围内，瑞尔高瑞克（in vitro）血浆蛋白结合率为68.2~70.8%，不依赖于瑞尔高瑞克（in vitro）的浓度。

12.4代谢

在使用人肝微粒体的体外试验中，relgolyx主要由CYP3A4和CYP2C8代谢7)。

12.5排泄

健康成年男性（6例）中[14C]单次口服Relgolix 80mg溶液时注），放射性平均累积回收率为87.1%。放射性主要排入粪中（82.7%），排入尿中的放射性为4.4%。Relgolyx在粪便和尿液中的排泄率分别为剂量的4.2%和2.2%。（外国人数据）

12.6有特定背景的患者

12.6.1肾功能损害时的动态

重度肾功能障碍患者（eGFR＜30mL/min/1.73m2）（8例）单次口服该药40mg时，与肾功能正常者相比，AUClast几何平均值之比为199%，而Cmax相同。（外国人数据）

12.6.2肝功能受损时的动态

轻度肝功能损害患者（Child-Pugh评分：5〜6）（8例）及中度肝功能损害患者（Child-Pugh评分：7〜9）（8例）单次口服该药40mg，与肝功能正常者比较，AUC和Cmax程度相当。（外国人数据）

12.7药物相互作用

12.7.1利福平

健康成年男女（16例）与单独用药相比，利福平（CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂）600mg联合用药40mg，每日一次重复用药时∞的几何平均值之比分别为77.2%及45.4%。对消失半衰期没有影响。（外国人数据）[见10.2]

12.7.2红霉素、氟康唑、阿托伐他汀

健康成年男女（20例）联合20mg relgolyx在每日4次反复服用300mg红霉素（CYP3A4的中度抑制剂和P-gp抑制剂）时注），与单独用药瑞格列净时相比，瑞格列净的Cmax和AUC∞的几何平均值之比分别为617.95%及624.66%。对消失半衰期没有影响。
同时，健康成年男女（40例）在每日一次反复服用200mg氟康唑（CYP3A4的中等抑制剂）或80mg阿托伐他汀（CYP3A4的弱抑制剂）时联合40mg relgolix，对relgolix的药代动力学没有临床问题影响。（外国人数据）[见10.2]

12.7.3 DDI Cocktail试验

健康成年男女（16例）每日一次反复服用20mg relgolyx时注）联合CYP指标药咖啡因（CYP1A2底物）、托丁胺（CYP2C9底物）、右旋美吐鲁番（CYP2D6底物）、咪达唑仑（CYP3A4底物）对各CYP指标药及其代谢物的药代动力学无临床问题影响。（外国人数据）

注）该药批准的用法和用量为“40mg作为relgolyx每日餐前口服一次。”

13.临床表现

13.1有效性和安全性测试

＜子宫肌瘤＞

13.1.1国内III期试验

在以280例月经过多的子宫肌瘤患者为对象的药物对照双盲对比试验中，从月经周期的第1~5天开始，每日一次早餐前口服该药40mg 24周时，在主要评价项目——用药6周后至12周后的PBAC（pictorial blood loss assessment chart）评分总分小于10分的病例比例方面，显示出该药相对于亮丙瑞林醋酸盐的非劣效性。

用药6周后至12周后PBAC评分总分小于10分的病例比例投药群	n	PBAC分数注2）总分小于10分的病例比例（%）	在投与群之间差异注3）
该药40mg	135	82.2（111/135）	−0.9 ［−10.098，8.346］p=0.0013注4）
亮丙瑞林乙酸盐注1）	142	83.1（118/142）

（）是PBAC得分总分不足10分的例子数/评价例子数

注1）每4周一次给予1.88 mg剂量（体重较重患者、子宫肿大高度患者给予3.75 mg剂量）

注2）基线PBAC评分总分平均值：该药组254.3，醋酸盐亮丙瑞林组263.7

注3）本剂量组与亮丙瑞林醋酸盐组之间的差异点估计值[双侧95%置信区间]

（注4）Farrington-Manning法的非劣效性检验，非劣效性裕度为15%

在次要评价项目血中血红蛋白含量方面，用药12周后，本药物40mg组（129例）血中血红蛋白含量从基线的变化量平均值为1.38 g/dL，亮丙瑞林醋酸盐组（140例）为1.31 g/dL。
不良反应发现频率为87%（120/138例），主要不良反应为不正子宫出血48.6%（67例）、潮热42.8%（59例）、月经过多23.9%（33例）、头痛12.3%（17例）等。

13.1.2国内III期试验

在以65例有疼痛症状的子宫肌瘤患者为对象的安慰剂对照双盲对比试验中，从月经周期的第1~5天开始，每日一次早餐前口服40mg该药12周时，与安慰剂相比，该药物在主要评估项目——用药结束前28天内伴有子宫肌瘤疼痛的NRS（numerical rating scale）评分最大值小于或等于1分的病例比例显著高于安慰剂。不良反应发现频率为87.9%（29/33例），主要不良反应为发热45.5%（15例），不正子宫出血39.4%（13例），多汗症15.2%（5例），月经过多12.1%（4例）等。

给药结束前28天NRS评分最大值小于或等于1分的病例比例投药群	n	NRS最大得分注5）为1分以下的病例比例（%）	赔率比 [两侧95%置信区间]
该药40mg	33	57.6（19/33）	42.071 ［5.113，346.181］p＜0.0001注6）
安慰	32	3.1（1/32）	−

（）是NRS得分最大值在1点以下的例子数/评价例子数

注5）基线NRS评分最大值平均值：该药组6.64，安慰剂组6.28

注6）Fisher’s exact test

＜子宫内膜异位症＞

13.1.3国内III期试验

以335例患有子宫内膜异位症性盆腔痛的子宫内膜异位症患者为对象，进行了随机平行组间比较试验，比较了该药物与亮丙瑞林醋酸盐的有效性和安全性。从月经周期的第1-5天开始，每日一次早餐前口服该药40mg 24周时，在主要评价项目——用药结束前28天子宫内膜异位症性盆腔痛VAS（visual analogue scale）评分最大值从基线的变化量方面，显示了该药相对于亮丙瑞林醋酸盐的非劣效性（非劣效性裕度10mm）。不良反应发现频率为79.5%（136/171例），主要不良反应为不正子宫出血31.0%（53例），发热42.7%（73例），头痛10.5%（18例）等。

用药结束前28天VAS评分最大值较基线的变化量投药群	n	VAS最大得分与基线的变化注8）	在投与群之间差异注9）
该药40mg	171	−52.6（1.3）	4.9 ［1.2，8.7］
亮丙瑞林乙酸盐注7）	164	−57.5（1.4）

注7）每4周一次3.75 mg剂量（体重小于50公斤的患者可给予1.88 mg剂量）

注8）最小均方（标准误差）

注9）该药物与亮丙瑞林醋酸盐的剂量差异估计值[双侧95%置信区间]

14.药效药理

14.1作用机制

雷尔戈利克斯是GnRH拮抗剂。对人垂体GnRH受体表现出选择性拮抗作用，阻断GnRH的作用。因此，通过抑制垂体分泌促性腺激素（LH和FSH），抑制卵巢分泌E2（雌二醇）和孕激素等性激素。

14.2人GnRH受体亲和力

Relgolyx对人GnRH受体的125I-亮丙瑞林醋酸盐拮抗作用的IC50值为0.12 nmol/L，对人GnRH受体的亲和力为GnRH（IC50值：31nmol/L）相比约高260倍（in vitro）。

14.3 GnRH受体拮抗活性

Relgolyx在表达猴或人GnRH受体的Chinese Hamster Ovary(CHO)细胞中诱导GnRH[3H]对花生四烯酸游离进行浓度依赖性抑制（in vitro）。

14.4对下丘脑-垂体-性腺轴的作用

在表达人GnRH受体的雌性基因改造小鼠（人GnRH受体敲入小鼠）中，投用Relgolyx发现卵巢和子宫重量降低。此外，降低的卵巢及子宫重量的恢复是在relgolix停药后14天内发现的。

14.5 LH、FSH、E2浓度抑制作用

绝经前健康成年女性（9例）从月经周期的第3~7天开始反复口服该药40mg，每日1次，连续14天时注）、LH（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）和E2的血清浓度在给药1天内降低，与安慰剂组相比保持较低。E2的血清中浓度推移如下所示。

注：该药批准的用法和用量为：“40mg作为relgolyx，每日一次餐前口服，且首次给药在月经周期第1-5天进行。”