来自路德维希癌症研究所的一项新研究揭示，编码癌症基因的环形 DNA 的短片段在癌细胞中比先前认为的更常见，并且可能在产生细胞多样性，细胞多样性在使晚期癌症难以治疗的过程中起核心作用。 该发现发表在 2 月 8 日的 Nature 上，可能改变科学家理解肿瘤进化的方式，并最终导致预防和治疗许多恶性肿瘤的新方法。

在该研究中，由路德维希圣地亚哥的 Paul Mischel 和加利福尼亚圣地亚哥大学医学院的 Vineet Bafna 共同领导的跨学科小组分析了来自 17 种不同类型癌症的细胞，以探索染色体外 DNA（ecDNA）与染色体无关。 他们报告说，ecDNA 是几乎一半类型肿瘤的关键特征，并且显示其编码癌症驱动基因的多个拷贝。 研究人员还表明，与这些肿瘤染色体上相同的基因比较，ecDNA 在癌细胞的生长，多样性和耐药性方面起着更大的作用。

Paul Mischel

“我们已经发现了一些关于癌症如何多样化和进化的基础知识，”Mischel 说， “这是对癌症中基因出现问题的重要思考。”

在 Nature 的论文中，Mischel 和他的同事描述他们如何整合几种不同的技术，包括基因组学，生物信息学和经典细胞遗传学，以检测，量化和分析 ecDNA。 他们在 40% 的肿瘤细胞系中发现 ecDNA，但在正常细胞中非常少。 当他们进一步研究患者来源的脑肿瘤模型时，其中近 90% 携带 ecDNA。

由来自 Mischel 和 Bafna 实验室的 Kristen Turner，Viraj Deshpande 和 Doruk Beyter 牵头的研究人员发现，癌基因更可能发生在 ecDNA 上而不是染色体上。 然后他们对这些发现进行定量建模，并通过对来自患者的肿瘤样品进行实验来验证其模型的预测。 这些研究表明，当癌基因在 ecDNA 而不是染色体上扩增时，肿瘤更加多样化或异质，使得它们能够更快速地实现和维持高水平的癌症促进基因。

与染色体不同，当肿瘤细胞分裂时，ecDNA 随机地分裂成子细胞。 因此，肿瘤中任何给定的细胞在其细胞核中可能没有 ecDNA 或被挤压到具有该物质的鳃中 ，并且其数量的变化越大，肿瘤中细胞的异质性越大。 正是这种细胞多样性使得肿瘤对环境挑战更加耐受，尤其是药物治疗。

新的工作灵感来自 Mischel 在 2014 年的 Science 上发表的研究。在这项研究中，Mischel 和同事揭示 ecDNA 在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。 这是一个惊喜，因为，几十年来，癌症生物学家更多地集中于哪些基因促进癌症，而不是那些基因位于哪里 ， 基因组技术也沿着这些分析的方向发展。虽然几个癌症生物学家在 20 世纪 60 年代描述了 ecDNA 在一些肿瘤细胞中的存在，但他们缺乏量化 ecDNA 的工具，所以这种现象长期以来被认为是罕见的并对癌症的发展无关紧要。

“我们在 2014 年发表的观察结果表明 ecDNA 在癌症中可能比其他人所认为的更常见，这使得我们做了进一步的研究。”Mischel 说。“了解肿瘤细胞如何发展以及如何增加其驱动因子的拷贝数和变异性，可能会产生一些关于癌症基本生物学的重要线索，以及改变我们如何能够瞄准它的思路，”Mischel 说。 他和他的团队正在努力发现涉及 ecDNA 的发生和维持的分子机制，并探索 ecDNA 水平如何响应肿瘤内部环境的变化。

参考资料：

1.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.Nature（2017）；doi:10.1038/nature21356

2.Ludwig research will shift how cancer diversity and resistance are understood and studied.

3.Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGFR DNA.Science (2014); DOI: 10.1126/science.1241328

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