有时，细胞可以通过吐出分子来排斥某些物质。尤其是，癌细胞利用这点来抵抗排斥化疗药物，一直是令科学家头疼的难题。近日，洛克菲勒大学的研究人员通过研究其三维结构到原子水平，在肿瘤耐药分子泵上有了新见解，研究成果已发表在《Cell》上，有助于引导更有效的癌症治疗。

“这种分子机器弹出无数的抗癌药物，以及其他药物。然而，没有人知道它是如何可以识别并删除这些药物分子。”首席研究员 Jue Chen 说。“通过检查这种耐药性泵在运输之前如何与其货物结合，我们找到了一个答案。”

神秘的多功能性

这个分子泵于 1992 年在耐药性肺癌细胞中被鉴定出来，称为 MRP1。虽然一些癌细胞表达这种蛋白质的不寻常丰度，但它在正常细胞内也是常见的。 它是细胞屏障的一部分，保护大脑免受感染，并帮助激素排出，如免疫信号化合物和有害的外来物质。 不幸的是，在现代医学中，MRP1 常被误解为某些化学品，如阿片剂，抗抑郁药和抗生素。

负责运输通过细胞膜的蛋白质倾向于挑选，仅接受特定类型的货物，在某些情况下仅接受单个分子。 MRP1 是不同的，但研究人员无法确定其原因，因为确定分子结构的标准方法需要把它变成晶体，而这种方法不适用于 MRP1，所以研究人员无法详细了解它。

Chen 和博士后研究员 Zachary Johnson 执行这项研究，使用称为电子冷冻显微镜的成像方法解决这个问题，其中分子被冻结在溶液中而不是结晶。 在冷冻电子显微镜资源中心的帮助下，他们捕获了 MRP1 以及它绑定到其货物的图像。

口袋的两半

在 MRP1 内部，他们发现了其多功能性的关键：它扣紧货物的口袋。 该口袋由泵的两侧形成，由于柔性的结构，允许其容纳不同尺寸的货物。 它也有两半，每部分具有不同的化学性质。 事实证明，许多绑定到 MRP1 的物质匹配口袋的两部分足迹。

Chen 和 Johnson 观察到，货物进入口袋后连接 MRP1 的两半，将它们拉在一起，就好像捏夹子的两边，就可以使夹子松开。这种运动作为改变泵的形状的第一步骤，使得货物能够释放到细胞外。

泵的口袋里携带的货物（蓝色高亮）的解剖解释这种分子机器是如何能够抓住并弹出各种各样的物质。

医学相关性

MRP1 是涉及整个身体许多生理过程的大家族的一部分。 由于这个家庭的其他成员也抗药，这项工作具有超越 MRP1 的医学相关性。

“最终，我们希望这通过对分子泵的理解可以设计化疗药物，如泵不能识别的模板，或阻止它们的抑制剂，”约翰逊说。 “这种策略也有可能提高其他药物的效果，例如那些需要达到大脑的药物。”

参考资料：

1.Structural Basis of Substrate Recognition by the Multidrug Resistance Protein MRP1

2.New structural studies reveal workings of a molecular pump that ejects cancer drugs

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