【新闻事件】： 今天罗氏旗下基因泰克宣布其 HER2/HER3 二聚抑制剂 Perjeta 在一个叫做 Aphinity 的三期临床试验中达到一级终点。这个试验比较 Perjeta/ 赫赛汀 / 化疗组合与赫赛汀 / 化疗组合控制早期 HER2 阳性乳腺癌手术后转移复发的疗效。今天公布的是用药一年数据，加入 Perjeta 显著降低复发风险，但详细数据要在以后的学术会议公布。受此消息影响罗氏股票一度上扬 7%，这对罗氏这样大公司来说是很大的单日增长。而同样开发 HER2 抑制剂的 Puma 则一度下滑 33%，最后以下滑 13% 收盘。

【药源解析】： 赫赛汀的发现是乳腺癌治疗的一个重要事件。HER2 阳性乳腺癌是比较恶性的一个亚型，但赫赛汀改变了这类患者的命运。赫赛汀上市前晚期 HER2 阳性患者生存期为 25 个月，赫赛汀 / 化疗组合把这类患者生存期延长至 40 个月。加入 Perjeta 后延长至 56 个月，这个改善对于晚期肿瘤是个非常显著的疗效。

但是早期肿瘤患者更多，用药时间也更长，所以手术后维持治疗是个大市场。赫赛汀可以很好控制复发，但仍有 20% 患者 10 年内会复发。一个策略是更加彻底地阻断 HER2 通路，Perjeta 就是阻断 HER2/HER3 的聚合。而早在 10 年前葛兰素就上市了 HER2/HER1 双抑制剂 Tykerb，并做了一个史上最大乳腺癌临床试验 ALLTO，共招募 8000 多人。遗憾的是无论 Tykerb 单方、Tykerb/ 赫赛汀组合、还是先用赫赛汀再用 Tykerb 都未能击败赫赛汀。2014 年 Tykerb 与葛兰素其它肿瘤药物被卖到诺华，从此匿迹于江湖。

Puma 则从辉瑞收购一个 Tykerb 类似物 Neratinib，但是不可逆抑制剂。Neratinib 在一个叫做 ExteNet 的临床试验中降低 26% 手术后复发风险，但这个试验设计与 Aphinity 和 ALLTO 不同。因为以前有研究显示赫赛汀的收益几乎全部来自手术后第一年，所以 ExteNet 是在患者手术后使用一年赫赛汀后比较 Neratinib 和安慰剂的区别。现在 FDA 已经受理了其上市申请，PDUFA 是今年 7 月 20 日。

所以今天 Aphinity 公布的数据只说明手术后第一年 Perjeta 与赫赛汀联手比赫赛汀单打独斗强，但这并非 Neratinib 的用药人群（使用赫赛汀一年之后开始）。如果以后 3 - 5 年的数据显示加入 Perjeta 后的确改进标准疗法，那么 Neratinib 才会受到真正威胁，所以今天 Puma 是提前中枪。今天的试验证明 Perjeta 比 Tykerb 更有效，但 Tykerb 不做大哥已经很多年。

但是 Neratinib 也确实不让人省心，虽然有疗效但有严重的腹泻副作用，40% 患者有 3 级以上腹泻。其它 HER2 药物也有这个缺点，虽然没有这么严重。所以 Aphinity 详细数据公布后才能知道 Puma 具体应该打几十大板。另外这个人群现在已经控制的不错，加入 Perjeta 后估计只能帮助 2 -3% 的病人。Aphinity 没有类似 ALLTO 的次序用药组，这是个遗憾。因为如果次序用药也能帮助那 2 -3% 病人（从 Cleopatra 数据看这个可能是存在的）则不用所有病人都陪着长时间使用价格较高、也有一定副作用的 Perjeta。现在药价已经是一个无法回避的问题，无论安全性优势还是复发风险疗效都不是无价的。但无论如何今天这个数据对乳腺癌患者都是好事，至少长期看能用钱解决的那都不是事儿。

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