【新闻事件】： 今天 FDA 宣布将受理赛尔基因和 Agios 的变异 IDH2 抑制剂 enasidenib (曾用名 AG-221) 的上市申请，PDUFA 日期为今年 8 月 30 日。Enasidenib 申请适应症为 IDH2 变异复发、难治型 AML。15% 的 AML 患者有 IDH2 变异，雅培的 IDH2 变异试剂盒也同时递交申请。在有 209 人参与的一 / 二期临床试验中，enasidenib 产生 37% 应答率，其中 18% 完全应答。如果批准这将是第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物。

【药源解析】： 肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗癌症研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同，所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的转化。AML 中常见的这个变异 IDH2 不仅没有这个正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。2-HG 与 alpha-KG 结构类似，所以抑制很多 alpha-KG 的功能。最主要是影响一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。

AML 在常见血液肿瘤控制较差的一个，治疗上难以用已有药物组合获得类似 ALL 的效果，复发率很高。新药开发进展一直比较缓慢，批准和在研药物都少于 ALL，所以 enasidenib 获得优先审批资格。近年少数上市的 AML 新药包括中国科学家发现的砒霜，用于一种叫做 APL 的罕见 AML（<10%）。去年以色列公司 BioLineRx 的 CXCR4 受体反向激动剂 BL8040 在一个 r /rAML 二期临床也产生与 enasidenib 类似的 38% 应答率。

AML 的异质性很高，所以需要细分人群。比如今天的 enasidenib 是用于 IDH2 变异人群，前年诺华轰动一时的 Flt3 抑制剂 PKC412（midostaurin）是用于 Flt3 变异人群，比安慰剂降低 23% 死亡风险。针对 AML 的 CAR- T 也在研究，但因缺少特异表面抗原比 ALL CAR- T 进展明显慢半拍。精准医疗虽然能增加疗效，但却也把已经不大的市场分割得更加零碎，这可能也是厂家积极性不高的原因之一。

赛尔基因拥有这个产品的全球权益。在 Agios 上市之前赛尔基因就与之达成战略合作，开发肿瘤代谢药物，去年又追加两亿扩大合作。赛尔基因也是 CAR- T 等免疫疗法的早期投资者。赛尔基因过去几年在收购各种新技术上投入 30 多亿，前天又参与了小分子 RNA 抑制剂公司 Arrakis 的创立。虽然没人能预测谁会引领下一个新疗法大潮，但一定要猜我认为赛尔基因最有可能是参与者之一。

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