登记号：	CTR20182545
适应症：	晚期肝细胞癌
试验通俗题目：	信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼用于肝细胞癌的II/III期研究
试验专业题目：	信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心研究
试验方案编号：	CIBI338B301;版本：V1.1
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 信达生物制药（苏州）有限公司/ 2 信达生物制药（苏州）有限公司/
联系人姓名：	于球
联系人电话：	18625179461	联系人Email：	qiu.yu@innoventbio.com
联系人邮政地址：	上海市长宁区天山路1717号T1 11F	联系人邮编：	200050
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
II 期 主要目的：评估信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗晚期肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma, HCC） 患者中的安全性和耐受性 III 期 主要目的：比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的 OS；比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期 HCC， 由独立影像评估委员会（ independent radiological review committee， IRRC） 依据RECIST V1.1 评价的 ORR
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： 其它 设计类型： 平行分组 随机化： 随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究学会 （ AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准 2 年龄≥18 周岁 3 ECOG 体力状态评分 0 或 1 分 4 巴塞罗那临床肝癌（ Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为 C 期。 不 适合根治性手术和/或局部治疗的 B 期 5 首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗（ 术后辅助化 疗结束 6 个月以上允许入组） 6 根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（ RECIST V1.1），至少有 1 个可测量病灶， 或经过局部治疗后明确进展（基于 RECIST V1.1 标准） 的可测量病灶 7 Child-Pugh 评分≤7 分 8 具有充分的器官和骨髓功能，入组前 7 天内实验室检查值符合下列要求(获 得实验室检查的前 14 天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋 白及其他纠正治疗的药物)，具体如下： 1) 血常规： 绝对中性粒细胞计数（ absolute neutrophil count, ANC） ≥1.5×10^9/L； 血小板计数（ platelet, PLT） ≥75×10^9/L； 血红蛋白含量 （ hemoglobin, HGB） ≥9.0 g/dL。 2) 肝功能： 血清总胆红素（ total bilirubin, TBIL） ≤2×正常上限（ upper limit of normal value, ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ alanine aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（ aspartate transferase, AST） ≤5×ULN； 血清白蛋白≥28 g/L； 碱性磷酸酶（ alkaline phosphatase, ALP）≤5×ULN。 3) 肾功能： 血清肌酐（ creatinine, Cr） ≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（ clearance of creatinine, CCr） ≥ 50mL/min(Cockcroft-Gault 公式)； 尿常规结果显 示尿蛋白<2+； 对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者， 应进行 24 小时尿液采集且 24 小时尿蛋白定量<1g。 4) 凝血功能：国际标准化比率（ INR） 和活化部分凝血活酶时间（ APTT） ≤ 1.5 倍 ULN 9 预期生存时间≥12 周 10 育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，需在整个治疗期及末 次用药后 6 个月采取有效的避孕措施 11 签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序
排除标准	1 既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管 癌等成分 2 有肝性脑病病史，或有肝移植病史 3 有临床症状需要引流的胸水、 腹水、心包积液 4 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者， 乙型肝炎病毒（ HBV） DNA>2000IU/ml 或 10^4拷贝 /ml； 丙型肝炎病毒（ HCV） RNA> 10^3 拷贝/ml； 乙肝表面抗原（ HbsAg） 与抗 HCV 抗体同时阳性 5 有中枢神经系统转移 6 既往 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。 首 次给药前 3 个月内已知的内镜检查存在重度（ G3）静脉曲张。 有门静脉高 压证据（包括影像学检查发现脾大） ， 经研究者评估出血风险高者 7 既往 3 个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或 局部治疗、持续药物治疗 8 既往 6 个月内动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、 脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严 重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉 血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量 低分子肝素（ 如依诺肝素 40 mg/天） 9 门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支，或同时累及肠系膜上静脉。下 腔静脉癌栓 10 首次给药前 2 周内，连续 10 天使用阿司匹林（ > 325 mg/天）或其他已知 可以抑制血小板功能的药物如双嘧达莫或氯吡格雷等 11 不可控制的高血压, 经最佳医学治疗后收缩压>140 mmHg 或舒张压>90 mmHg，高血压危象或高血压脑病病史 12 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）。症状性或控制不 佳的心律失常。 先天性长 QT 综合征病史或筛查时校正的 QTc>500ms（使 用 Fridericia 法计算） 13 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗 14 既往 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营 养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发 慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻 15 首次给药前 3 周内接受过放射治疗。对于首次给药前 3 周前接受放射治疗 的患者，必须满足下述所有条件方可入组：目前不存在任何放疗相关的毒 性反应，不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等 16 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严 重受损等肺部疾病 17 活动性肺结核(TB)，正在接受抗结核治疗或者首次给药前 1 年内接受过抗 结核治疗者 18 人免疫缺陷病毒（ HIV） 感染者（ HIV 1/2 抗体阳性） ，已知的梅毒感染者 19 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前 4 周内有重度感染， 包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗 20 首次给药前 2 年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质 类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例 如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇 等）。 已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根 据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病 21 首次给药前 4 周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途 径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10 mg/天 泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素） 、允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺 疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素 22 首次给药前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗 23 首次给药前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或 者未愈合的伤口、溃疡或骨折。 首次给药之前 7 天内接受过组织穿刺活检 或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外 24 首次给药前 4 周之内接受过针对肝癌的局部治疗 25 首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药， 或接受过具有免疫调 节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水或腹水局 部使用） 26 不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官疾病或全身性疾病 或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性 27 在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细 胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前 5 年以上 诊断为其他恶性肿瘤或肝癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断 28 既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1/L2 抗体、抗 CTLA4 抗体，或其 他免疫治疗。既往接受过抗 VEGF 和/或 VEGFR、 RAF、 MEK、 PDGFR、 FGFR 等信号通路的靶向治疗 29 已知对于任何信迪利单抗、 IBI305 制剂成分过敏；或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应 30 首次给药前前 4 周内接受过其他临床试验的治疗 31 妊娠或哺乳的女性患者 32 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异 常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读， 而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格
目标入组人数	国内试验:566人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 注射液；规格：4ml:100mg；15mg/kg IV d1，Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 2 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 注射液；规格：4ml:100mg；15mg/kg IV d1，Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 3 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 注射液；规格：4ml:100mg；15mg/kg IV d1，Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 4 信迪利单抗注射液 注射液；规格：10ml:100mg；200mg IV d1， Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 5 信迪利单抗注射液 注射液；规格：10ml:100mg；200mg IV d1， Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 6 信迪利单抗注射液 注射液；规格：10ml:100mg；200mg IV d1， Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准 7 信迪利单抗注射液 注射液；规格：10ml:100mg；200mg IV d1， Q3W；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准
对照药	序号 名称 用法 1 甲苯磺酸索拉非尼片，Sorafenib Tosylate Tablets，多吉美 片剂；规格：0.2g/片；400 mg 口服（ PO），每日两次（ BID），连续给药；用药时程：治疗持续至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、 开始新的抗肿瘤治疗、 撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况，以先发生者为准
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 II期：评估信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗晚期肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma, HCC） 患者中的安全性和耐受性 每个访视周期均进行 安全性指标 2 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的 OS 期中分析；最终分析 安全性指标 3 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期 HCC， 由独立影像评估委员会（ independent radiological review committee， IRRC） 依据RECIST V1.1 评价的 ORR 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 II期：评估信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗晚期肝细胞癌患者由研究者依据实体瘤疗效评价标准（ RECIST V1.1）评价的初步疗效。指标包括：ORR;DCR;DOR;TTP;TTR;PFS;OS 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 2 II期：评估信迪利单抗和 IBI305 在晚期肝细胞肝癌患者中的药代动力学（ pharmacokinetics, PK）特征 第1、4周期密集采样；第2、6、8、12周期 有效性指标+安全性指标 3 II期：评估信迪利单抗和 IBI305 在晚期肝细胞肝癌患者中的免疫原性 免疫原性采样将在1/2/4/8/12/16 周期及之后每 8 个周期；安全性随访时进行 有效性指标 4 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼两组由研究者依据 RECIST V1.1 确定的 ORR 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 5 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 和研究者依据 RECIST V1.1 确定的 PFS 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 6 III 期:比较信迪利单抗联合IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 和研究者依据RECIST V1.1 确定的 TTP 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 7 III 期:比较信迪利单抗联合IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 和研究者依据RECIST V1.1 确定的 DOR 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 8 III 期:比较信迪利单抗联合IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 和研究者依据RECIST V1.1 确定的 DCR 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 9 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 和研究者依据RECIST V1.1 确定的 TTR 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 10 III 期:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼两组由 IRRC 依据 HCC 改良的 RECIST（ mRECIST）标准确定的 PFS、 ORR、 TTP、 DOR、 DCR、 TTR；比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的安全性 自随机化时起每 6 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估， 48 周以后按每 12 周（ ±7 天）进行 1 次肿瘤影像学评估。 有效性指标 11 比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期 HCC 后的生活质量，采用 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire—Core 30（ III 期:EORTC QLQ-C30） 量表和European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire—hepatocellular carcinoma 18（ EORTC QLQ-HCC18） 量表 首次给药当天（给药前）、每次影像学评估以及安全性随访时进行评估，如果进行了计划外影像学评估，也需要同时进行生活质量问卷。 有效性指标 12 评估信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗晚期 HCC 的免疫原性 免疫原性采样将在第1/2/4/8/12/16 周期及之后每 8 个周期；安全性随访时进行 安全性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

登记人暂未填写该信息

1、主要研究者信息

姓名 樊嘉,医学博士 职称 主任医师，教授 电话 021-64041990 Email fan.jia@zs-hospital.sh.cn 邮政地址 上海市徐汇区枫林路180号 邮编 200032 单位名称 复旦大学附属中山医院 姓名 任正刚，医学博士 职称 主任医师 电话 021-60268615 Email ren.zhenggang @zs-hospital.sh.cn 邮政地址 上海市徐汇区枫林路180号 邮编 200032 单位名称 复旦大学附属中山医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 复旦大学附属中山医院 任正刚 中国 上海 上海 2 中国人民解放军第307医院 徐建明 中国 北京 北京 3 浙江省肿瘤医院 邵国良 中国 浙江 浙江 4 复旦大学附属肿瘤医院 孟志强 中国 上海 上海 5 北京肿瘤医院 邢宝才 中国 北京 北京 6 北京肿瘤医院 郝纯毅 中国 北京 北京 7 西京医院 韩国宏 中国 陕西 西安 8 南方医科大学南方医院 郭亚兵 中国 广东 广州 9 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 中国 黑龙江 哈尔滨 10 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘宏铭 中国 浙江 杭州 11 中国医学科学院肿瘤医院 周爱萍 中国 北京 北京 12 安徽省立医院 荚卫东 中国 安徽 合肥 13 湖南省肿瘤医院 古善智 中国 湖南 长沙 14 华中科技大学同济医学院附属同济医院 张必翔 中国 湖北 武汉 15 中国人民解放军总医院 戴广海 中国 北京 北京 16 四川大学华西医院 李秋 中国 四川 成都 17 江苏省肿瘤医院 尹国文 中国 江苏 南京 18 浙江大学附属第一医院 吴健 中国 浙江 杭州 19 东南大学中大医院 滕皋军 中国 江苏 南京 20 苏州大学附属第一医院 朱晓黎 中国 江苏 苏州 21 河南省人民医院 仓顺东 中国 河南 郑州 22 郑州大学第一附属医院 秦艳茹 中国 河南 郑州 23 河南省肿瘤医院 刘莺 中国 河南 郑州 24 上海市第一人民医院 李琦 中国 上海 上海 25 福建省协和医院 林小燕 中国 福建 福州 26 中国医科大学第一附属医院 刘云鹏 中国 辽宁 沈阳 27 西安交通大学第一附属医院 杨威 中国 陕西 西安 28 西安交通大学第二附属医院 王进海 中国 陕西 西安 29 山东省肿瘤医院 石学涛 中国 山东 济南 30 重庆医科大学附属第一医院 杜成友 中国 重庆 重庆 31 中国人民解放军第302医院 陆荫英 中国 北京 北京 32 南通市肿瘤医院 徐爱兵 中国 江苏 南通 33 南昌大学第二附属医院 吴建兵 中国 江西 南昌 34 天津医科大学附属肿瘤医院 宋天强 中国 天津 天津 35 广西省肿瘤医院 廖小莉 中国 广西 南宁 36 山东济宁医学院附属医院 王军业 中国 山东 济宁 37 蚌埠医学院第一附属医院 高振远 中国 安徽 蚌埠 38 广西医科大学附属第一医院 马劼 中国 广西 南宁 39 安徽医科大学第二附属医院 陈振东 中国 安徽 合肥 40 吉林大学第一医院 崔久嵬 中国 吉林 长春 41 中山大学肿瘤防治中心 陈敏山 中国 广东 广州 42 广东省人民医院 陈晓明 中国 广东 广州 43 中山大学孙逸仙医院 陈亚进 中国 广东 广州 44 南京大学医学院附属鼓楼医院 刘宝瑞 中国 江苏 南京 45 中南大学湘雅医院 曾珊 中国 湖南 长沙 46 中山大学孙逸仙医院 刘超 中国 广东 广州 47 湖北省肿瘤医院 尹涛 中国 湖北 武汉 48 云南省肿瘤医院 黄明 中国 云南 云南 49 友谊医院 曹邦伟 中国 北京 北京 50 首都医科大学附属佑安医院 闾军 中国 北京 北京 51 温州医科大学第一附属医院 周蒙涛 中国 浙江 温州

序号	名称	审查结论	审查日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-11-12

进行中 （尚未招募）