阿基仑赛详细说明书
【警告】
细胞因子释放综合征和神经系统毒性
接受奕达治疗的患者会发生细胞因释放综合征（CRS），包括致命或危及生命的反应。不要将奕达应于有活动性感染或炎性疾病的患者。应用托珠单抗或托珠单抗联合皮质固醇激素治疗严重或危及生命的CRS（见[警告和注意事项]）
接受奕达治疗的患者，伴随CRS发生CRS缓解后，都可能会发生致命或危及生命的神经系统毒性反应。在奕达治疗后需监测神经系统毒性，并根据需要提供支持治疗和/或皮质类固醇激素治疗见警告和[注意事项]）
【药品名称】
通用名称:阿基仑赛注射液
商品名称:奕凯达
英文通用名: Axicabtagene Ciloleucel Injection
汉语拼音: A Ji Lun Sai Zhu She Ye
【成分】
活性成分:本品约为68mL/袋，其中含给药目标剂量为2.0×10个抗CD19CAR-T细胞kg体重。
辅料成分: CryoStor CS10冻存液（含5％甲基亚砜），氯化钠，人血白蛋白
【形状】
本品为冻存于产品袋中的细胞混悬液，输注前需要复融，复融后的产品为白色至红色的细胞混悬液。
【适应症】
本品为经基因修饰的靶向人CD19的嵌合抗原受体自体T（CAR-T）细胞，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）非特指型（NOS），原发纵隔大B细胞淋巴瘤（ PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL。
【规格】
本品体积约为68mL/袋，目标剂量为2.0 × 10^6个抗CD19 CAR-T细胞/kg体重（可接受范围：1.5 × 10^6 ~ 2.0 × 10^6个抗CD19 CAR-T细胞/kg体重），最高为2.0 × 10^8个抗CD19 CAR-T细胞/剂量。
【用法用量】
请在有血液肿瘤治疗经验的医生指导和监督下使用本品治疗
单次静脉输注
产品请勿辐照
患者身份信息必须与本品冻存盒及产品袋上患者标识符相匹配，如果患者身份信息与标识符不匹配，请勿输注本品
本品输注前的患者准备
在开始清除淋巴细胞性化疗之前确认本品随时可用
预处理
本品输注前的第5、4和3天静脉输注环磷酰胺500mg/m2和氟达拉滨30mg/m2进行清除淋巴细胞性化疗
输注前用药
本品输注前约1小时，口服对乙酰氨基酚500-000mg和口服或静脉使用苯海拉明12.5-25mg
由于皮质类固醇激素可能干扰本品的活性，故避免预防性系统性使用皮质类固醇激素
本品输注时准备
需协调本品复融和输注的时间。预先确认输注时，并调整本品复融的开始时间确保本品在患者准各就绪时复融并输注
确认患者身份:准备产品之前，确认核对患者份信息与产品冻存盒上的患者标识相符
如果患者身份与患者标识符的信息不符，请勿从冻存盒中取出本品产品袋。
确认患者身份信息后，从冻存盒中取出本品品袋，并检查冻存盒标签上的患者信息是否与产品袋标签上的患者信息相符。
复融前检查产品包装的完整性，是否有破损或缝。如果产品袋出现任何问题，请遵循所在医疗机构指南（如有）或致电复星凯特生物科技有限公司。
遵循所在医疗机构诊疗常规，可将产品袋置于无菌袋内复融
使用约37°℃水浴复融本品，直至产品袋中无眼可见冰晶。轻缓混合袋中内容物以分散聚集的细胞。如仍有可见的细胞团块，请继续轻缓混合袋中内容物，以温和的手动方式来分散小块的细胞团块。输注之前，不洗涤、离心和/或重悬本品。一旦复融后，请尽快输注。本品在20°C～25°条件下可以保存3小时。
使用方法
仅供自体使用
输注前和输注后恢复期间，确保备有至少2个剂量的托珠单抗和完善的急救设备。请勿使用白细胞滤器。
建议使用中心静脉通路输注本品。
确认患者身份与本品产品袋上的患者标识符相符。
在输注前用生理盐水冲管。
通过重力或蠕动泵在30分钟内将本品产袋内所有内容物输入患者体内。
本品输注期间，轻轻晃动产品袋，以防止细胞聚集。
产品袋中全部内容物输注完毕后，用理盐水以同样的输注速度冲管，确保所有产品都输入患者体内。
本品为自体细胞制备的产品，请遵循医疗卫生机医疗废物管理办法进行处理和处置，以避免潜在传染性疾病的传播
监测
在经过上市许可持有人评估和培训的医疗机构内使用本品
奕凯达治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经验接受过奕凯达给药及患者治疗管理培训的医务人员的指导和监督下进行。
输注本品后在进行过评估和培训的医疗机构内监测至少10天，以观察细胞因子释放综合征（CRS）症状和神经系统毒性。本品为自体T细胞制备的产品，请遵循医疗卫生机构医疗废物管理办法进行处理和处置，以避免潜在传染性疾病的传播。
监测
在经过上市许可持有人评估和培训的医疗机构内使用本品。
奕凯达治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经并接受过奕凯达给药及患者治疗管理培训的医务人员的指导和监督下进行。
输注本品后在进行过评估和培训的医疗机构内监测至少10天，以观察细胞因子释放综合征（CRS）症状和神经系统毒性。
建议患者在输注本品后至少4周内需要在经评估和培训的医疗机构附近居住。
【不良反应】
安全性特征总结
本节中描述的安全数据反映了在境外进行的多中心临床研究（ZUMA-1）中暴露于Axicabtagene Ciloleucel后的安全性，以及阿仑赛注射液在中国进行的临床试验中的安全性。ZUMA-1临床研究ZUMA-1为一项/期临床研究，该研究中108例复/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受了根据体重计算的推荐剂量CAR-T细胞治疗，中位随访时间为27.4个月。
最常见的不良反应（发生率≥20％）包括CRS发热、低血压、脑病、心动过速、疲乏、头痛、食欲下降、寒战、腹泻、发热性中粒细胞减少、感染-非特指病原体、恶心、缺氧、震颤、咳嗽、呕吐、眩晕、便秘和心失常。52％的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（＞2％）包括脑病、热、肺部感染、发热性中性粒细胞减少、心律失常、心力衰竭、尿路感染、肾功能不全失语、心脏骤停、难辨梭菌感染、谵妄、低血压和缺氧。
最常见的（≥10％）3级或以上的不良反应包括热性中性粒细胞减少、发热、CRS、脑病、感染未明确病原体、低血压、缺氧和肺部感染。
在ZUMA-1研究中，45％（49/108）患者在输注 Axicabtagene Ciloleucel后接受托珠单抗治疗。
中国临床研究
本品（阿基仑赛注射液）在中国入组了24例巴瘤患者进行桥接临床研究。其中，96％受试者发生与淋巴细胞清除预处理相关的不良反应，主要表现为血液系统异常。100％患者发生与本品相关不良反应。最常见的不良反应（发生率≥20％）包括:发热、白细胞计数降低、血清铁蛋白升高、中性粒细胞计数降低、C反应蛋白升高、贫血、肝功能异常、细胞因子异常、血纤维蛋白原降低、免球蛋白减少、低钾血症、低血压、心率升高、血小板计数降低、腹泻、心力衰竭、震、乏力、低钙血症、肌痛、头痛、血乳酸脱氢酶升高、体重降低。17％的患者发生严不良反应，至少出现1例次的严重不良反应包括:发热、脑病、中性粒细胞减少症、低压、记忆受损、胃肠出血、腹水、细胞因子释放综合征、心率升高、脓毒症和血小板减少症。
最常见的（≥10％）的3级或以上不良反应包括:中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、发热、血小板计数降低、贫血、低磷血症、低钾血症、及肝功能异常。
在中国临床研究中，共有79％（19/24）受试者用过皮质类固醇激素或托珠单抗。
特殊关注的不良反应AES
细胞因于释放综合征（CRS）
ZUMA-1中，接受 Axicabtagene治疗的患者中94％（101/108）发生CRS13％（14/108）发生＞3级CRS（Lee分级系统）有4例患者在死亡时CRS仍未恢复CRS发生的中位时间为2天（范围:1至12天），CRS持续的中位时间为7天（范围:2至58天）。CRS的主要表现（＞10％）包括:热（78％）、低血压（41％）、心动过（28％）、缺氧（22％）和寒战（20％）。可与CRS相关的严重不良反应包括心律失常（包括心房纤颤和室性心动过速）、心脏骤停、心力衰竭、肾功能不全、毛细血管渗漏综合征、低血压、缺氧和噬血性淋巴组细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）.
中国临床研究中，接受本品治疗后，100％患者生CRS，除1例患者（4％）发生3级CRS外，其余CRS均为1或2级（Lee204分级系统），有1例患者在死亡时CRS仍未恢复。CRS发生的中位时间为1.5天（范围:1至7天），CRS持续的中位时间为11.5天（范围:6至58天）。CRS的主要表（＞10％）包括:发热（100％）、低血压（42％）、心李升高（33％）、乏力（25％）、肌痛（25％）、腹泻（21％）、头痛（17％）、心力衰竭（17％）和肝功能异常（13％）。
CRS的监测和管理见[警告和注意事项]
神经系统毒性
ZUMA-1研究中，87％（94/108）的患者发神经系统毒性，31％（34/108）的患者发生3级或以上（严重或危及生命）不良反应。93％的神经系统毒性发生在输注Axicabtagene Ciloleucel后的7天内，发生的中位时间为5天（范围:1至17天）。神经系统毒性持续的中位时间为17天（范围:1至19天）。除4例患者死亡时仍存在神经系统不良反应外，大多数患者的神经系统不良应已痊愈。最常见的神经系统毒性（≥10％）包括:脑病（57％）、头痛（44％）、震颤（31％）、晕眩（21％）、失语（18％）和谵妄（17％）。此外，也曾发生过白质脑病、癫痫、严重脑水肿和致死的严重事件。
中国临床研究中，接受本品治疗后，42％（10/24）者发生神经系统毒性，8％（2/24）患者发生3级或以上神经系统毒性，有1例患者在亡时神经毒性仍未恢复。神经系统毒性发生的中位时间为7天（范围:6至15天），神系统毒性持续的中位时间11.5天（范围:2至24天）。最常见的神经系统毒性（＞10％）为震颤。
神经系统毒性的监测和管理见[警告和注意事项]。
严重感染
ZUMA-1研究中，38％（41/108）的患者发生染（含有所有级别），23％（25/108）的患者发生3级或以上感染，包括未明确病体感染（16％）、细菌感染（9％）和病毒感染（4％）。中国临床研究中，21％（5/24）的者发生感染，包括1例4级脓毒症。严重感染的监测和管理见[警告和注意事项]延迟的血细胞减少症ZUMA-1研究中，28％（30/108）的患者在 Axicabtagene Ciloleucel输注后30天时仍存在未缓解的3级或以上的血细胞减少，包:血小板减少（18％）、中性粒细胞减少（15％）和贫血（3％）。中国临床研究中，33％（8/24）的患者在本品输注后28天时仍存在未缓解的3级或以上的血细胞减少，包括血小减少症（21％）、中性粒细胞减少症（13％）和贫血（17％）。血细胞减少症的监测和管理见[警告和注意事项].
低丙种球蛋白血症
ZUMA-1研究中，15％的患者发生低丙种球蛋血症，在24个月的分析中，108例患者中有33例（31％）接受了静脉内免疫球蛋白治疗。中国临床研究中有13例患者（54％）曾输注过丙种球蛋白。低丙种球蛋血症的监测和管理见[警告和注意事项]
免疫原性
Axicabtagene Ciloleucel具有诱导抗产品抗产生的可能性，使用酶联免疫吸附法（ ELISA））检测能与FMC63（抗CD19CAR的起始抗体）结合的抗体来评估 Axicabtagene Ciloleucel的免疫原性。ZUMA-1研究中，3％的者（101例患者中的3例）在基线和治疗后体内存在抗FMC63抗体，但抗FMC63抗体水平没有升高。这些抗体对体内的Axicabtagene Ciloleucel起始扩增和持续性、安全性和有效性的影响尚不清楚。大多数患者显示存在抗牛血清白蛋白抗体，但从这些患者报告的不良事件看，未发现有严重的临床超敏反应发生。无患者在治疗后产生抗产品抗。在中国临床研究中有21％的患者（5/24）在研究过程中检测到血清中存在抗FMC6抗体，均未发生FKC876输注相关反应或过敏反应，也未发生自身免疫性疾病。
【警告和注意事项】
一般注意事项
鉴于本品治疗相关风险，如果存在以下情况患者需延迟输注:
之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是部反应、心脏反应或低血压）
之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是肺反应、心脏反应或低血压）
未控制的活动性感染
活动性移植物抗宿主病（GVHD）
接受本品治疗后不应献血，不应捐献器官、组织或细胞用于移植。
本品仅限于自体使用，在任何情况下均不能给其他患者使用。输注本品前，患者身份信息必须与本品产品袋和冻存盒上的患者标相匹配。如果不匹配，不能输注本品。伴随疾病
活动性中枢神经系统疾病或肾功能不全、肝功能肺功能不全或心功能不全的患者可能更容易受到上述不良反应后果的影响，需特别关注。
原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤
尚无在原发性CNS淋巴瘤患者中使用本品的经验无法在该人群中确定本品的风险/获益。
细胞因子释放综合征（CRS）
使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的细因子释放综合症（CRS），详见[不良反应]。输注本品之前，确保已备好至少2剂量的托珠单抗。输注后，患者需要在获得本品上市许可持有人评估培训的医疗机构中至少住院10日，且每日监测CRS的症状和体征。输注后需要监测患者CRS的状或体征4周。建议患者一旦出现CRS的症状或体征，立即就医。一旦出现CRS，参指南给予支持治疗、托珠单抗治疗或托珠单抗联合皮质类固醇激素治疗。
已知CRS与终末器官功能障碍（例如，肝、肾心和肺）相关。此外，在CRS的情况下，可能会发生基础器官病理学的恶化。具重大医学意义的心功能不全的患者应按照重症监护标准进行管理，例如应考虑采用超声心动图等措施。
CRS的诊断需要排除全身炎症反应的其他原因（包括感染）。一旦发生发热性中性粒细胞减少症，应评估感染并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。
应考虑在重度或无缓解CRS患者中评价噬血性巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）在给予托珠单抗和皮质类固醇后，本品继续扩增并持续存在。不推荐使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗本品相关CRS。
细胞因子释放综合征（CRS）管理
根据临床表现确定是否存在CRS。评估和治其他引起发热、缺氧和低血压的原因。如果怀疑存在CRS，则按照表2中的建议进行处理。如患者发生2级或以上CRS（如对补液治疗无反应的低血压或需要吸氧的缺氧），应进行持续的心电监护和血氧饱和度监测。如患者发生严重CRS，需要考虑进行超心动图以评估心脏功能。对于严重或危及生命的CRS，需要考虑重症监护支持治疗。
神经系统毒性
使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的神经系统毒性，详见[不良反应]有中枢神经系统疾病（如惊厥发作或脑血管缺）病史患者的风险可能增加。输注后，患者需要在获得资质确认的医疗机构中至少住院10天，且每日监测神经系统症状和体征。输注后，需要监测患者的神经系统症状和体征4周，并及时治疗。
神经系统毒性的管理
监测患者的神经系统毒性的症状和体征（表），排除其他引起神经系统症状的原因。患者发生2级或以上神经系统毒性时，需要持续心电监护和血氧饱和度监测。患者发生严重或危及生命的神经系统毒性时需要重症监护支持治疗。考虑使用非镇静类抗癫痫药物（如左乙拉西坦）预防2级或以上的神经系统毒性时癫痫发作。神经系统毒性处理指导见表3
严重感染.
输注本品后患者可发生严重或危及生命的感染，详见[不良反应]。伴有临床意义的活动性系统感染的患者,不应使用本品。本品输注前后须监测患者感染的症状和体征，并进行适当治疗。参照相关指南或医疗机构的诊疗常规预防性使用抗菌药物。
ZUMA-1研究中, 36％的患者在Axicabtagene Ciloleucel输注后观察到发热性中性粒细胞减少，并可能并发于CRS。一旦发生发热性中性粒细胞减少，应评估感染情况并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。
病毒再激活
应用靶向B细胞的药物治疗时，患者可发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，部分病例可发生暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在采集细胞用于生产阿基仑赛注射液之前，应按照相关临床指南对HBV、HCV和HIV进行筛查。
血细胞减少症
清淋巴细胞性化疗及本品输注后，患者可能会出现数周血细胞减少，详见[不良反应]。本品输注后应监测血细胞计数。
低丙种球蛋白血症
接受本品治疗的患者可发生B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症，详见[不良反应]。本品治疗后应监测免疫球蛋白水平，采取预防感染措施;可预防性使用抗生素及进行免疫球蛋白替代治疗以防感染复发。.
沾病毒疫苗
尚未研究本品治疗期间或之后接种活病毒疫苗的安全性。在开始淋巴细胞清除预处理前至少6周内、本品治疗期间直至治疗后免疫恢复前均不建议使用活病毒疫苗进行免疫接种。
超敏反应
输注本品可能会发生过敏反应。严重过敏反应包括全身过敏反应，可能是由于本品内的二甲基亚砜(DMSO)或残留的庆大霉素所致。
继发性恶性肿瘤
患者使用本品治疗后可能发生继发性恶性肿瘤。需要终身监测继发性恶性肿瘤。一且发现继发性T细胞相关恶性肿瘤，请联系复星凯特，以获取进行相关样本采集及检测的指导。
肿瘤溶解综合征(TLS)
偶尔观察到TLS,甚至可能是严重TLS.为了降低TLS风险，尿酸升高或高肿瘤负荷的患者需在本品输注前接受别嘌呤醇或其他预防性治疗。应监测TLS的症状和体征，如发生相关事件需要参照标准指南进行处理。
对驾驶和使用器械能力的影响
本品对驾驶和操作器械的能力有重大影响。由于可能发生神经系统事件(包括精神状态改变或惊厥发作)，患者应避免驾驶或操作重型或有潜在危险机器，直至输注后至少8周或直至神经系统不良反应消退。
【药物相互作用】
暂无相关研究内容。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄期女性
育龄期女性在接受本品治疗前，需核实其妊娠状态。
避孕措施
需要使用氟达拉滨和环磷酰胺进行清淋巴细胞化疗的患者，请参阅氟达拉滨和环磷酰胺的处方信息，以了解关于患者避孕的相关信息。由于没有充足的暴露数据，无法提供关于使用本品治疗后避孕持续时间的建议。
妊娠期
目前尚无在妊娠期女性患者中使用本品的数据。没有对本品进行动物生殖和发育毒性研究，因此无法评估妊娠期女性使用是否会对胎儿产生危害。本品是否能转移给胎儿也尚未知。基于作用机制，如果转导的细胞穿过胎盘，则可能对胎儿产生毒性，包括B淋巴细胞减少。因此，本品不推荐应用于妊娠期女性，而且本品治疗后，一旦发生妊娠需要与主治医师进行讨论。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。应告知哺乳期女性，本品对接受哺乳的婴儿存在潜在的风险。
生育力
目前尚无关于本品对于生育力影响的临床数据。动物实验中，没有评估本品对于男性和女性生育力的影响。
【儿童用药】
在儿童或18岁以下青少年患者中尚未建立本品的安全性和有效性。[老年用药]
本品在ZUMA-1临床试验、中国临床试验及上市后的使用中包括了老年患者，所以老年用药没有年龄上限也不需要调整剂量。
【药物过量】
暂无相关研究内容。
【临床药理学】
药效动力学
ZUMA-1临床试验中I输iibage iloue后e通过检测4周内血清中细胞因子、趋化因子和其他分子的浓度变化值来评估药效学反应。分析的细胞因子和趋化因子例如IL-6、IL-8、 IL-10、 IL-15、 TNFa、 IlFN-yIIL2Ra等， 这些生物标志物在AxicabtageneCiloleucel输注后14天内达到峰值，通常在输注后28天内恢复到基线水平。
由于抗CD19 CAR-T细胞的靶向效应，预计B细胞再生障碍会持续存在一段时间。ZUMA-1临床试验中, 45％的患者在基线时，外周血中未检测到B细胞;大多数患者在第3个月(80％) 和第6个月(78％) 时，外周血中未检测到B细胞;在第24个月时仍处于持续缓解的可评估患者中，75％的患者可检测到B细胞。
阿基仑赛注射液在中国患者体内的药代动力学研究评估了24例患者血清中16种关键分析物的变化，包括IL-15、 IL6、 TNF-a、 IL-1ra、 IL-I0、 IL-2、 IL-2Ra、 GM-CSF、颗粒酶B、IFNy、CRP、Feritin、 IL-8、 MCP-1、IP-10和VCAM-1。 多种血清分析物的浓度在本品输注之后升高，一般在14天内达到峰值，并且通常在输注后4周至3个月恢复到基线水平。
中国患者的B细胞再生障碍情况如下:白细胞单采前57％的患者未检测到B细胞;本品输注前59％的患者未检测到B细胞:输注7天及2周后， 分别有83％及100％的患者 未检測到B细胞。随访3个月和6个月时，分别有40％和83％的 患者外周血标本中检测到B细胞恢复;数据截止时，3例随访超过9个月的患者全部在外周血中检测到B细胞的恢复。药代动力学
ZUMA-1试验输注Axicabtagene CiloleuceI后，抗CD19 CAR-T细胞起初表现出快速扩增，随后逐渐下降，至3个月时接近基线水平。抗CD19 CAR-T细胞的峰值水平出现在Axicabtagene Cileucel输注后的7~14天。年龄(范围: 23-76岁)和性别对AxicabtageneCiloleuceI的AUCo.28和Cmax没有显著影响。
外周血中抗CDI9CAR-T细胞的数量与客观缓解(完全缓解或部分缓解)呈正相关。与无缓解者相比，获得缓解的患者(n=73) 体内抗CD19 CAR-T细胞Cmax中位水平更高(43.6个细胞/L vs.21.2个细胞/μL)，为无缓解患者的205％。获得缓解患者中位AUCo.28为无缓解者的251％ (557.1天x细胞/uL vs.22.0天x细胞/:)。
部分患者需要托珠单抗和皮质类固醇激素治疗CRS和神经系统毒性。通过检测AUCa2x和Cmx发现，应用托珠单抗患者(n=44)的AUCa2z8和Cmx分别为未应用托珠单抗患者(n=57)的262％和232％。类似地，应用皮质类固醇激素患者(n=26) 的AUCo.2和Cmax分别为未应用皮质类固醇激素患者(n=75)的217％和155％ .
阿基仑赛注射液在中国患者体内的整体药代动力学趋势与ZUMA-1研究相似。外周血中抗CD19 CAR-T细胞的中位达峰时间为输注后第8天(范围: 7-29天)，中位Cmx为129.1个细胞/ul,中位AUCo28为820.3天x细胞/uL。未获得客观缓解的患者的Cmsx和AUCo.28整体略低于获得客观缓解的患者，而获得PR和CR的患者的Cmax 和AUCa-28未显示出显著差异。
未进行本品的肝肾损害研究。
【药理毒理】
药理作用
阿基仑赛注射液是一种靶向CD19的基因修饰的自体T细胞免疫疗法，可与表达CD19的肿瘤细胞和正常B细胞结合。研究显示，当抗CD19 CAR-T细胞与表达CD19的靶细胞结合后，CD28 和CD3. zeta共刺激结构域激活下游级联信号，导致T细胞活化、增殖、获得效应功能并分泌炎症细胞因子和趋化因子。这一系列事件导致了对表达CD19细胞的杀伤。
毒理研究
对来自3例患者的CAR-T细胞产品进行了基因插入位点(VIs)分析，vIs 呈多克隆性，未检测到优先整合位点。VIs优先出现在转录启动子(rSS) 附近，仅有不到5％的VIS位于外显子中，无证据证明特定vIs会导致T细胞优先增殖。
尚未对阿基仑赛进行遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究。
【临床试验】
复发或难治性大B细胞淋巴瘤: ZUMA-1 临床试验
一项单臂、 开放性、多中心I/I期临床试验，在总共108 例患者中评估单次输注Axicabagene Cileuel对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的疗效和安全性。符合条件的患者需对最近的治疗难治或在自体造血干细胞移植(HSCT)后1年内复发。该研究排除了先前接受过同种异体HSCT, 有中枢神经系统淋巴瘤病史，ECOG体能状态评分为2分或以上，绝对淋巴细胞计数小于10u/，肌酐清除率小于60mL/min,肝转氨酶大于2.5倍正常上限，心脏射血分数低于50％，或伴活动性严重感染的患者。
疗效评估基于I期临床试验的101例患者,其组织病理类型(根据2008WHO分类)包括: DLBCL(N-77),原发纵隔大B细胞淋巴瘤(N=8),滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL(N=16)。按照2016WHO分类，ZUMA-1中的DLBCL患者包括DLBCLNOS,其他DLBCL亚型和高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)。47 例MYC、BCL-2 和BCL-6状态可评估的患者中，30例为双表达(同时存在MYC和BCL-2蛋白的过表达)，5例为伴MYCBCL-2或BCL-6基因重排的HGBCL (双打击和三打击)，2例为HGBCL非特指型。66例患者可根据细胞来源进行DLBCL 分类(生发中心型[GCB]或活化B细胞型[ABC])，其中49例为GCB型，17例为ABC型。
在淋巴细胞清除预处理后，AxicabtageneCiloleucel单次静脉输注目标剂量为2.0x10*CAR-T细胞kg (最大剂量: 2.0x 108细胞)。淋巴细胞清除预处理为AxicabtageneCiloleucel输注前第5、4和3天静脉输注环磷酰胺500mg/m2和氟达拉滨30mg/m2。在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。所有患者均需要住院接受Axicabtagene Ciloleucel输注并至少住院7天。
111例接受白细胞单采的患者中，101 例接受了Axicabtagene Ciloleucel 治疗。1 例因制备失败而未接受该产品治疗，其他有9例患者未接受治疗主要是因为出现疾病进展或白细胞单采后发生严重不良事件。从白细胞单采到产品运输至研究中心的中位时间为17天(范围: 14至51天)，从白细胞单采到输注的中位时间为24天(范围: 16至73天)。中位剂量为2.0x10*CAR-T细胞/kg。
在接受治疗的患者中，中位年龄为58岁(范围: 23 至76岁)，67％为男性，86％为高加索人种。既往接受过的治疗线数中位值为3线(范围: 1 至10次) , 76％的患者对二线或更后线治疗难治，21％为自体HSCT之后1年内复发。
主要疗效终点为基于修正意向治疗分析集(mITT)经独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
中国注册临床研究: FKC876-2018-001
一项单臂、 开放性、多中心临床研究，在24例中国复发或难治性侵袭性NHL患者中评估本品的疗效和安全性。总共27例患者接受白细胞单采，有1例患者因产品制备剂量未达放行标准，1例患者因疾病进展未能接受本品治疗，1例患者因研究者决定在.淋巴细胞清除预处理之前退出试验。患者从白细胞单采至开始FKC876回输的中位时间为23.5天(范围: 16至36天)。
24例患者接受了与ZUMA-1相同的清淋巴细胞化疗方案和相同的目标剂量本品输注(中位剂量为2.0x 10°CAR-T细胞/kg体重)，在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。24例接受本品治疗的患者中，根据2016WHO分类，19 例患者为DLBCL NOS, 1 例为富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、2例为原发纵隔大B细胞淋巴瘤，2例为滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL. 88％为二线或更后线治疗后难治，4％为原发难治，8％为自体造血干细胞移植后复发。71％患者对末线治疗最佳疗效为疾病进展(PD)，25.0％为疾病稳定(SD)。
主要疗效终点为mIT集中研究者根据Lugano 2014淋巴瘤疗效评估标准评估的ORR,次要疗效终点包括DOR、PFS和oS。mITT集中24例完成本品输注后至少随访3个月的患者，研究者和独立评审委员会评估的ORR均为79.2％,其中研究者评估的完全缓解率为42％,部分缓解率为38％(表5)。独立评审委员会评估的完全缓解率为33％，部分缓解率为46％。
研究者评估获得客观缓解的患者中，2例首次疗效评估为SD的患者,在输注后6个月转为CR，且至数据截止日，这2例患者均处于持续CR状态。至少随访3个月时，仍有41.7％患者维持客观缓解，且均维持持续完全缓解状态。与最佳疗效为PR的患者相比，获得CR的患者缓解持续时间更长，获得PR的患者中，中位DOR为2个月(95％CI: 0.6， 2.2) ，获得CR的患者中，中位DOR尚未达到。所有患者的中位OS尚未达到(95％CI: 5.6个月， 不可评估) , 3个月os率为88％ (表5)。
【贮藏】
本品需要储存在液氮气相中(低于零下150摄氏度)。复融后的产品不能再次冻存。
本品必须通过罐内有气相液氮的干式液氮罐进行运输(低于零下150摄氏度),液氮罐上贴有患者专用标码，储存本品的干式液氨罐在运输过程中不可辐照。
【包装】
本品内包装为CS250产品袋，外包装为独立的金属冻存保护盒，内包装和外包装均贴有标签，经过冻存后的每个产品置于气相液氮罐中。
【有效期】
本品在气相液氮中(低于零下150摄氏度)的有效期暂定为2个月，复融后可在20~25C条件下保存3小时。
【执行标准】
药品注册标准: YBS10372020
【批准文号】
国药准字: S20210019
【上市许可持有人】
企业名称:复星凯特生物科技有限公司
注册地址:中国(上海)自由贸易试验区康南路222号中试楼2楼
【生产企业】
复星凯特生物科技有限公司
细胞因子释放综合征和神经系统毒性
接受奕达治疗的患者会发生细胞因释放综合征（CRS），包括致命或危及生命的反应。不要将奕达应于有活动性感染或炎性疾病的患者。应用托珠单抗或托珠单抗联合皮质固醇激素治疗严重或危及生命的CRS（见[警告和注意事项]）
接受奕达治疗的患者，伴随CRS发生CRS缓解后，都可能会发生致命或危及生命的神经系统毒性反应。在奕达治疗后需监测神经系统毒性，并根据需要提供支持治疗和/或皮质类固醇激素治疗见警告和[注意事项]）
【药品名称】
通用名称:阿基仑赛注射液
商品名称:奕凯达
英文通用名: Axicabtagene Ciloleucel Injection
汉语拼音: A Ji Lun Sai Zhu She Ye
【成分】
活性成分:本品约为68mL/袋，其中含给药目标剂量为2.0×10个抗CD19CAR-T细胞kg体重。
辅料成分: CryoStor CS10冻存液（含5％甲基亚砜），氯化钠，人血白蛋白
【形状】
本品为冻存于产品袋中的细胞混悬液，输注前需要复融，复融后的产品为白色至红色的细胞混悬液。
【适应症】
本品为经基因修饰的靶向人CD19的嵌合抗原受体自体T（CAR-T）细胞，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）非特指型（NOS），原发纵隔大B细胞淋巴瘤（ PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL。
【规格】
本品体积约为68mL/袋，目标剂量为2.0 × 10^6个抗CD19 CAR-T细胞/kg体重（可接受范围：1.5 × 10^6 ~ 2.0 × 10^6个抗CD19 CAR-T细胞/kg体重），最高为2.0 × 10^8个抗CD19 CAR-T细胞/剂量。
【用法用量】
请在有血液肿瘤治疗经验的医生指导和监督下使用本品治疗
单次静脉输注
产品请勿辐照
患者身份信息必须与本品冻存盒及产品袋上患者标识符相匹配，如果患者身份信息与标识符不匹配，请勿输注本品
本品输注前的患者准备
在开始清除淋巴细胞性化疗之前确认本品随时可用
预处理
本品输注前的第5、4和3天静脉输注环磷酰胺500mg/m2和氟达拉滨30mg/m2进行清除淋巴细胞性化疗
输注前用药
本品输注前约1小时，口服对乙酰氨基酚500-000mg和口服或静脉使用苯海拉明12.5-25mg
由于皮质类固醇激素可能干扰本品的活性，故避免预防性系统性使用皮质类固醇激素
本品输注时准备
需协调本品复融和输注的时间。预先确认输注时，并调整本品复融的开始时间确保本品在患者准各就绪时复融并输注
确认患者身份:准备产品之前，确认核对患者份信息与产品冻存盒上的患者标识相符
如果患者身份与患者标识符的信息不符，请勿从冻存盒中取出本品产品袋。
确认患者身份信息后，从冻存盒中取出本品品袋，并检查冻存盒标签上的患者信息是否与产品袋标签上的患者信息相符。
复融前检查产品包装的完整性，是否有破损或缝。如果产品袋出现任何问题，请遵循所在医疗机构指南（如有）或致电复星凯特生物科技有限公司。
遵循所在医疗机构诊疗常规，可将产品袋置于无菌袋内复融
使用约37°℃水浴复融本品，直至产品袋中无眼可见冰晶。轻缓混合袋中内容物以分散聚集的细胞。如仍有可见的细胞团块，请继续轻缓混合袋中内容物，以温和的手动方式来分散小块的细胞团块。输注之前，不洗涤、离心和/或重悬本品。一旦复融后，请尽快输注。本品在20°C～25°条件下可以保存3小时。
使用方法
仅供自体使用
输注前和输注后恢复期间，确保备有至少2个剂量的托珠单抗和完善的急救设备。请勿使用白细胞滤器。
建议使用中心静脉通路输注本品。
确认患者身份与本品产品袋上的患者标识符相符。
在输注前用生理盐水冲管。
通过重力或蠕动泵在30分钟内将本品产袋内所有内容物输入患者体内。
本品输注期间，轻轻晃动产品袋，以防止细胞聚集。
产品袋中全部内容物输注完毕后，用理盐水以同样的输注速度冲管，确保所有产品都输入患者体内。
本品为自体细胞制备的产品，请遵循医疗卫生机医疗废物管理办法进行处理和处置，以避免潜在传染性疾病的传播
监测
在经过上市许可持有人评估和培训的医疗机构内使用本品
奕凯达治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经验接受过奕凯达给药及患者治疗管理培训的医务人员的指导和监督下进行。
输注本品后在进行过评估和培训的医疗机构内监测至少10天，以观察细胞因子释放综合征（CRS）症状和神经系统毒性。本品为自体T细胞制备的产品，请遵循医疗卫生机构医疗废物管理办法进行处理和处置，以避免潜在传染性疾病的传播。
监测
在经过上市许可持有人评估和培训的医疗机构内使用本品。
奕凯达治疗应在具有血液学恶性肿瘤治疗经并接受过奕凯达给药及患者治疗管理培训的医务人员的指导和监督下进行。
输注本品后在进行过评估和培训的医疗机构内监测至少10天，以观察细胞因子释放综合征（CRS）症状和神经系统毒性。
建议患者在输注本品后至少4周内需要在经评估和培训的医疗机构附近居住。
【不良反应】
安全性特征总结
本节中描述的安全数据反映了在境外进行的多中心临床研究（ZUMA-1）中暴露于Axicabtagene Ciloleucel后的安全性，以及阿仑赛注射液在中国进行的临床试验中的安全性。ZUMA-1临床研究ZUMA-1为一项/期临床研究，该研究中108例复/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受了根据体重计算的推荐剂量CAR-T细胞治疗，中位随访时间为27.4个月。
最常见的不良反应（发生率≥20％）包括CRS发热、低血压、脑病、心动过速、疲乏、头痛、食欲下降、寒战、腹泻、发热性中粒细胞减少、感染-非特指病原体、恶心、缺氧、震颤、咳嗽、呕吐、眩晕、便秘和心失常。52％的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（＞2％）包括脑病、热、肺部感染、发热性中性粒细胞减少、心律失常、心力衰竭、尿路感染、肾功能不全失语、心脏骤停、难辨梭菌感染、谵妄、低血压和缺氧。
最常见的（≥10％）3级或以上的不良反应包括热性中性粒细胞减少、发热、CRS、脑病、感染未明确病原体、低血压、缺氧和肺部感染。
在ZUMA-1研究中，45％（49/108）患者在输注 Axicabtagene Ciloleucel后接受托珠单抗治疗。
中国临床研究
本品（阿基仑赛注射液）在中国入组了24例巴瘤患者进行桥接临床研究。其中，96％受试者发生与淋巴细胞清除预处理相关的不良反应，主要表现为血液系统异常。100％患者发生与本品相关不良反应。最常见的不良反应（发生率≥20％）包括:发热、白细胞计数降低、血清铁蛋白升高、中性粒细胞计数降低、C反应蛋白升高、贫血、肝功能异常、细胞因子异常、血纤维蛋白原降低、免球蛋白减少、低钾血症、低血压、心率升高、血小板计数降低、腹泻、心力衰竭、震、乏力、低钙血症、肌痛、头痛、血乳酸脱氢酶升高、体重降低。17％的患者发生严不良反应，至少出现1例次的严重不良反应包括:发热、脑病、中性粒细胞减少症、低压、记忆受损、胃肠出血、腹水、细胞因子释放综合征、心率升高、脓毒症和血小板减少症。
最常见的（≥10％）的3级或以上不良反应包括:中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、发热、血小板计数降低、贫血、低磷血症、低钾血症、及肝功能异常。
在中国临床研究中，共有79％（19/24）受试者用过皮质类固醇激素或托珠单抗。
特殊关注的不良反应AES
细胞因于释放综合征（CRS）
ZUMA-1中，接受 Axicabtagene治疗的患者中94％（101/108）发生CRS13％（14/108）发生＞3级CRS（Lee分级系统）有4例患者在死亡时CRS仍未恢复CRS发生的中位时间为2天（范围:1至12天），CRS持续的中位时间为7天（范围:2至58天）。CRS的主要表现（＞10％）包括:热（78％）、低血压（41％）、心动过（28％）、缺氧（22％）和寒战（20％）。可与CRS相关的严重不良反应包括心律失常（包括心房纤颤和室性心动过速）、心脏骤停、心力衰竭、肾功能不全、毛细血管渗漏综合征、低血压、缺氧和噬血性淋巴组细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）.
中国临床研究中，接受本品治疗后，100％患者生CRS，除1例患者（4％）发生3级CRS外，其余CRS均为1或2级（Lee204分级系统），有1例患者在死亡时CRS仍未恢复。CRS发生的中位时间为1.5天（范围:1至7天），CRS持续的中位时间为11.5天（范围:6至58天）。CRS的主要表（＞10％）包括:发热（100％）、低血压（42％）、心李升高（33％）、乏力（25％）、肌痛（25％）、腹泻（21％）、头痛（17％）、心力衰竭（17％）和肝功能异常（13％）。
CRS的监测和管理见[警告和注意事项]
神经系统毒性
ZUMA-1研究中，87％（94/108）的患者发神经系统毒性，31％（34/108）的患者发生3级或以上（严重或危及生命）不良反应。93％的神经系统毒性发生在输注Axicabtagene Ciloleucel后的7天内，发生的中位时间为5天（范围:1至17天）。神经系统毒性持续的中位时间为17天（范围:1至19天）。除4例患者死亡时仍存在神经系统不良反应外，大多数患者的神经系统不良应已痊愈。最常见的神经系统毒性（≥10％）包括:脑病（57％）、头痛（44％）、震颤（31％）、晕眩（21％）、失语（18％）和谵妄（17％）。此外，也曾发生过白质脑病、癫痫、严重脑水肿和致死的严重事件。
中国临床研究中，接受本品治疗后，42％（10/24）者发生神经系统毒性，8％（2/24）患者发生3级或以上神经系统毒性，有1例患者在亡时神经毒性仍未恢复。神经系统毒性发生的中位时间为7天（范围:6至15天），神系统毒性持续的中位时间11.5天（范围:2至24天）。最常见的神经系统毒性（＞10％）为震颤。
神经系统毒性的监测和管理见[警告和注意事项]。
严重感染
ZUMA-1研究中，38％（41/108）的患者发生染（含有所有级别），23％（25/108）的患者发生3级或以上感染，包括未明确病体感染（16％）、细菌感染（9％）和病毒感染（4％）。中国临床研究中，21％（5/24）的者发生感染，包括1例4级脓毒症。严重感染的监测和管理见[警告和注意事项]延迟的血细胞减少症ZUMA-1研究中，28％（30/108）的患者在 Axicabtagene Ciloleucel输注后30天时仍存在未缓解的3级或以上的血细胞减少，包:血小板减少（18％）、中性粒细胞减少（15％）和贫血（3％）。中国临床研究中，33％（8/24）的患者在本品输注后28天时仍存在未缓解的3级或以上的血细胞减少，包括血小减少症（21％）、中性粒细胞减少症（13％）和贫血（17％）。血细胞减少症的监测和管理见[警告和注意事项].
低丙种球蛋白血症
ZUMA-1研究中，15％的患者发生低丙种球蛋血症，在24个月的分析中，108例患者中有33例（31％）接受了静脉内免疫球蛋白治疗。中国临床研究中有13例患者（54％）曾输注过丙种球蛋白。低丙种球蛋血症的监测和管理见[警告和注意事项]
免疫原性
Axicabtagene Ciloleucel具有诱导抗产品抗产生的可能性，使用酶联免疫吸附法（ ELISA））检测能与FMC63（抗CD19CAR的起始抗体）结合的抗体来评估 Axicabtagene Ciloleucel的免疫原性。ZUMA-1研究中，3％的者（101例患者中的3例）在基线和治疗后体内存在抗FMC63抗体，但抗FMC63抗体水平没有升高。这些抗体对体内的Axicabtagene Ciloleucel起始扩增和持续性、安全性和有效性的影响尚不清楚。大多数患者显示存在抗牛血清白蛋白抗体，但从这些患者报告的不良事件看，未发现有严重的临床超敏反应发生。无患者在治疗后产生抗产品抗。在中国临床研究中有21％的患者（5/24）在研究过程中检测到血清中存在抗FMC6抗体，均未发生FKC876输注相关反应或过敏反应，也未发生自身免疫性疾病。
【警告和注意事项】
一般注意事项
鉴于本品治疗相关风险，如果存在以下情况患者需延迟输注:
之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是部反应、心脏反应或低血压）
之前化疗导致的严重不良反应尚未恢复（尤其是肺反应、心脏反应或低血压）
未控制的活动性感染
活动性移植物抗宿主病（GVHD）
接受本品治疗后不应献血，不应捐献器官、组织或细胞用于移植。
本品仅限于自体使用，在任何情况下均不能给其他患者使用。输注本品前，患者身份信息必须与本品产品袋和冻存盒上的患者标相匹配。如果不匹配，不能输注本品。伴随疾病
活动性中枢神经系统疾病或肾功能不全、肝功能肺功能不全或心功能不全的患者可能更容易受到上述不良反应后果的影响，需特别关注。
原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤
尚无在原发性CNS淋巴瘤患者中使用本品的经验无法在该人群中确定本品的风险/获益。
细胞因子释放综合征（CRS）
使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的细因子释放综合症（CRS），详见[不良反应]。输注本品之前，确保已备好至少2剂量的托珠单抗。输注后，患者需要在获得本品上市许可持有人评估培训的医疗机构中至少住院10日，且每日监测CRS的症状和体征。输注后需要监测患者CRS的状或体征4周。建议患者一旦出现CRS的症状或体征，立即就医。一旦出现CRS，参指南给予支持治疗、托珠单抗治疗或托珠单抗联合皮质类固醇激素治疗。
已知CRS与终末器官功能障碍（例如，肝、肾心和肺）相关。此外，在CRS的情况下，可能会发生基础器官病理学的恶化。具重大医学意义的心功能不全的患者应按照重症监护标准进行管理，例如应考虑采用超声心动图等措施。
CRS的诊断需要排除全身炎症反应的其他原因（包括感染）。一旦发生发热性中性粒细胞减少症，应评估感染并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。
应考虑在重度或无缓解CRS患者中评价噬血性巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）在给予托珠单抗和皮质类固醇后，本品继续扩增并持续存在。不推荐使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗本品相关CRS。
细胞因子释放综合征（CRS）管理
根据临床表现确定是否存在CRS。评估和治其他引起发热、缺氧和低血压的原因。如果怀疑存在CRS，则按照表2中的建议进行处理。如患者发生2级或以上CRS（如对补液治疗无反应的低血压或需要吸氧的缺氧），应进行持续的心电监护和血氧饱和度监测。如患者发生严重CRS，需要考虑进行超心动图以评估心脏功能。对于严重或危及生命的CRS，需要考虑重症监护支持治疗。
神经系统毒性
使用本品治疗后，可能发生致命或危及生命的神经系统毒性，详见[不良反应]有中枢神经系统疾病（如惊厥发作或脑血管缺）病史患者的风险可能增加。输注后，患者需要在获得资质确认的医疗机构中至少住院10天，且每日监测神经系统症状和体征。输注后，需要监测患者的神经系统症状和体征4周，并及时治疗。
神经系统毒性的管理
监测患者的神经系统毒性的症状和体征（表），排除其他引起神经系统症状的原因。患者发生2级或以上神经系统毒性时，需要持续心电监护和血氧饱和度监测。患者发生严重或危及生命的神经系统毒性时需要重症监护支持治疗。考虑使用非镇静类抗癫痫药物（如左乙拉西坦）预防2级或以上的神经系统毒性时癫痫发作。神经系统毒性处理指导见表3
严重感染.
输注本品后患者可发生严重或危及生命的感染，详见[不良反应]。伴有临床意义的活动性系统感染的患者,不应使用本品。本品输注前后须监测患者感染的症状和体征，并进行适当治疗。参照相关指南或医疗机构的诊疗常规预防性使用抗菌药物。
ZUMA-1研究中, 36％的患者在Axicabtagene Ciloleucel输注后观察到发热性中性粒细胞减少，并可能并发于CRS。一旦发生发热性中性粒细胞减少，应评估感染情况并使用广谱抗生素、补液及其他支持治疗。
病毒再激活
应用靶向B细胞的药物治疗时，患者可发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，部分病例可发生暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在采集细胞用于生产阿基仑赛注射液之前，应按照相关临床指南对HBV、HCV和HIV进行筛查。
血细胞减少症
清淋巴细胞性化疗及本品输注后，患者可能会出现数周血细胞减少，详见[不良反应]。本品输注后应监测血细胞计数。
低丙种球蛋白血症
接受本品治疗的患者可发生B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症，详见[不良反应]。本品治疗后应监测免疫球蛋白水平，采取预防感染措施;可预防性使用抗生素及进行免疫球蛋白替代治疗以防感染复发。.
沾病毒疫苗
尚未研究本品治疗期间或之后接种活病毒疫苗的安全性。在开始淋巴细胞清除预处理前至少6周内、本品治疗期间直至治疗后免疫恢复前均不建议使用活病毒疫苗进行免疫接种。
超敏反应
输注本品可能会发生过敏反应。严重过敏反应包括全身过敏反应，可能是由于本品内的二甲基亚砜(DMSO)或残留的庆大霉素所致。
继发性恶性肿瘤
患者使用本品治疗后可能发生继发性恶性肿瘤。需要终身监测继发性恶性肿瘤。一且发现继发性T细胞相关恶性肿瘤，请联系复星凯特，以获取进行相关样本采集及检测的指导。
肿瘤溶解综合征(TLS)
偶尔观察到TLS,甚至可能是严重TLS.为了降低TLS风险，尿酸升高或高肿瘤负荷的患者需在本品输注前接受别嘌呤醇或其他预防性治疗。应监测TLS的症状和体征，如发生相关事件需要参照标准指南进行处理。
对驾驶和使用器械能力的影响
本品对驾驶和操作器械的能力有重大影响。由于可能发生神经系统事件(包括精神状态改变或惊厥发作)，患者应避免驾驶或操作重型或有潜在危险机器，直至输注后至少8周或直至神经系统不良反应消退。
【药物相互作用】
暂无相关研究内容。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄期女性
育龄期女性在接受本品治疗前，需核实其妊娠状态。
避孕措施
需要使用氟达拉滨和环磷酰胺进行清淋巴细胞化疗的患者，请参阅氟达拉滨和环磷酰胺的处方信息，以了解关于患者避孕的相关信息。由于没有充足的暴露数据，无法提供关于使用本品治疗后避孕持续时间的建议。
妊娠期
目前尚无在妊娠期女性患者中使用本品的数据。没有对本品进行动物生殖和发育毒性研究，因此无法评估妊娠期女性使用是否会对胎儿产生危害。本品是否能转移给胎儿也尚未知。基于作用机制，如果转导的细胞穿过胎盘，则可能对胎儿产生毒性，包括B淋巴细胞减少。因此，本品不推荐应用于妊娠期女性，而且本品治疗后，一旦发生妊娠需要与主治医师进行讨论。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。应告知哺乳期女性，本品对接受哺乳的婴儿存在潜在的风险。
生育力
目前尚无关于本品对于生育力影响的临床数据。动物实验中，没有评估本品对于男性和女性生育力的影响。
【儿童用药】
在儿童或18岁以下青少年患者中尚未建立本品的安全性和有效性。[老年用药]
本品在ZUMA-1临床试验、中国临床试验及上市后的使用中包括了老年患者，所以老年用药没有年龄上限也不需要调整剂量。
【药物过量】
暂无相关研究内容。
【临床药理学】
药效动力学
ZUMA-1临床试验中I输iibage iloue后e通过检测4周内血清中细胞因子、趋化因子和其他分子的浓度变化值来评估药效学反应。分析的细胞因子和趋化因子例如IL-6、IL-8、 IL-10、 IL-15、 TNFa、 IlFN-yIIL2Ra等， 这些生物标志物在AxicabtageneCiloleucel输注后14天内达到峰值，通常在输注后28天内恢复到基线水平。
由于抗CD19 CAR-T细胞的靶向效应，预计B细胞再生障碍会持续存在一段时间。ZUMA-1临床试验中, 45％的患者在基线时，外周血中未检测到B细胞;大多数患者在第3个月(80％) 和第6个月(78％) 时，外周血中未检测到B细胞;在第24个月时仍处于持续缓解的可评估患者中，75％的患者可检测到B细胞。
阿基仑赛注射液在中国患者体内的药代动力学研究评估了24例患者血清中16种关键分析物的变化，包括IL-15、 IL6、 TNF-a、 IL-1ra、 IL-I0、 IL-2、 IL-2Ra、 GM-CSF、颗粒酶B、IFNy、CRP、Feritin、 IL-8、 MCP-1、IP-10和VCAM-1。 多种血清分析物的浓度在本品输注之后升高，一般在14天内达到峰值，并且通常在输注后4周至3个月恢复到基线水平。
中国患者的B细胞再生障碍情况如下:白细胞单采前57％的患者未检测到B细胞;本品输注前59％的患者未检测到B细胞:输注7天及2周后， 分别有83％及100％的患者 未检測到B细胞。随访3个月和6个月时，分别有40％和83％的 患者外周血标本中检测到B细胞恢复;数据截止时，3例随访超过9个月的患者全部在外周血中检测到B细胞的恢复。药代动力学
ZUMA-1试验输注Axicabtagene CiloleuceI后，抗CD19 CAR-T细胞起初表现出快速扩增，随后逐渐下降，至3个月时接近基线水平。抗CD19 CAR-T细胞的峰值水平出现在Axicabtagene Cileucel输注后的7~14天。年龄(范围: 23-76岁)和性别对AxicabtageneCiloleuceI的AUCo.28和Cmax没有显著影响。
外周血中抗CDI9CAR-T细胞的数量与客观缓解(完全缓解或部分缓解)呈正相关。与无缓解者相比，获得缓解的患者(n=73) 体内抗CD19 CAR-T细胞Cmax中位水平更高(43.6个细胞/L vs.21.2个细胞/μL)，为无缓解患者的205％。获得缓解患者中位AUCo.28为无缓解者的251％ (557.1天x细胞/uL vs.22.0天x细胞/:)。
部分患者需要托珠单抗和皮质类固醇激素治疗CRS和神经系统毒性。通过检测AUCa2x和Cmx发现，应用托珠单抗患者(n=44)的AUCa2z8和Cmx分别为未应用托珠单抗患者(n=57)的262％和232％。类似地，应用皮质类固醇激素患者(n=26) 的AUCo.2和Cmax分别为未应用皮质类固醇激素患者(n=75)的217％和155％ .
阿基仑赛注射液在中国患者体内的整体药代动力学趋势与ZUMA-1研究相似。外周血中抗CD19 CAR-T细胞的中位达峰时间为输注后第8天(范围: 7-29天)，中位Cmx为129.1个细胞/ul,中位AUCo28为820.3天x细胞/uL。未获得客观缓解的患者的Cmsx和AUCo.28整体略低于获得客观缓解的患者，而获得PR和CR的患者的Cmax 和AUCa-28未显示出显著差异。
未进行本品的肝肾损害研究。
【药理毒理】
药理作用
阿基仑赛注射液是一种靶向CD19的基因修饰的自体T细胞免疫疗法，可与表达CD19的肿瘤细胞和正常B细胞结合。研究显示，当抗CD19 CAR-T细胞与表达CD19的靶细胞结合后，CD28 和CD3. zeta共刺激结构域激活下游级联信号，导致T细胞活化、增殖、获得效应功能并分泌炎症细胞因子和趋化因子。这一系列事件导致了对表达CD19细胞的杀伤。
毒理研究
对来自3例患者的CAR-T细胞产品进行了基因插入位点(VIs)分析，vIs 呈多克隆性，未检测到优先整合位点。VIs优先出现在转录启动子(rSS) 附近，仅有不到5％的VIS位于外显子中，无证据证明特定vIs会导致T细胞优先增殖。
尚未对阿基仑赛进行遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究。
【临床试验】
复发或难治性大B细胞淋巴瘤: ZUMA-1 临床试验
一项单臂、 开放性、多中心I/I期临床试验，在总共108 例患者中评估单次输注Axicabagene Cileuel对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的疗效和安全性。符合条件的患者需对最近的治疗难治或在自体造血干细胞移植(HSCT)后1年内复发。该研究排除了先前接受过同种异体HSCT, 有中枢神经系统淋巴瘤病史，ECOG体能状态评分为2分或以上，绝对淋巴细胞计数小于10u/，肌酐清除率小于60mL/min,肝转氨酶大于2.5倍正常上限，心脏射血分数低于50％，或伴活动性严重感染的患者。
疗效评估基于I期临床试验的101例患者,其组织病理类型(根据2008WHO分类)包括: DLBCL(N-77),原发纵隔大B细胞淋巴瘤(N=8),滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL(N=16)。按照2016WHO分类，ZUMA-1中的DLBCL患者包括DLBCLNOS,其他DLBCL亚型和高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)。47 例MYC、BCL-2 和BCL-6状态可评估的患者中，30例为双表达(同时存在MYC和BCL-2蛋白的过表达)，5例为伴MYCBCL-2或BCL-6基因重排的HGBCL (双打击和三打击)，2例为HGBCL非特指型。66例患者可根据细胞来源进行DLBCL 分类(生发中心型[GCB]或活化B细胞型[ABC])，其中49例为GCB型，17例为ABC型。
在淋巴细胞清除预处理后，AxicabtageneCiloleucel单次静脉输注目标剂量为2.0x10*CAR-T细胞kg (最大剂量: 2.0x 108细胞)。淋巴细胞清除预处理为AxicabtageneCiloleucel输注前第5、4和3天静脉输注环磷酰胺500mg/m2和氟达拉滨30mg/m2。在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。所有患者均需要住院接受Axicabtagene Ciloleucel输注并至少住院7天。
111例接受白细胞单采的患者中，101 例接受了Axicabtagene Ciloleucel 治疗。1 例因制备失败而未接受该产品治疗，其他有9例患者未接受治疗主要是因为出现疾病进展或白细胞单采后发生严重不良事件。从白细胞单采到产品运输至研究中心的中位时间为17天(范围: 14至51天)，从白细胞单采到输注的中位时间为24天(范围: 16至73天)。中位剂量为2.0x10*CAR-T细胞/kg。
在接受治疗的患者中，中位年龄为58岁(范围: 23 至76岁)，67％为男性，86％为高加索人种。既往接受过的治疗线数中位值为3线(范围: 1 至10次) , 76％的患者对二线或更后线治疗难治，21％为自体HSCT之后1年内复发。
主要疗效终点为基于修正意向治疗分析集(mITT)经独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
中国注册临床研究: FKC876-2018-001
一项单臂、 开放性、多中心临床研究，在24例中国复发或难治性侵袭性NHL患者中评估本品的疗效和安全性。总共27例患者接受白细胞单采，有1例患者因产品制备剂量未达放行标准，1例患者因疾病进展未能接受本品治疗，1例患者因研究者决定在.淋巴细胞清除预处理之前退出试验。患者从白细胞单采至开始FKC876回输的中位时间为23.5天(范围: 16至36天)。
24例患者接受了与ZUMA-1相同的清淋巴细胞化疗方案和相同的目标剂量本品输注(中位剂量为2.0x 10°CAR-T细胞/kg体重)，在白细胞单采和淋巴细胞清除预处理之间不允许进行桥接化疗。24例接受本品治疗的患者中，根据2016WHO分类，19 例患者为DLBCL NOS, 1 例为富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、2例为原发纵隔大B细胞淋巴瘤，2例为滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL. 88％为二线或更后线治疗后难治，4％为原发难治，8％为自体造血干细胞移植后复发。71％患者对末线治疗最佳疗效为疾病进展(PD)，25.0％为疾病稳定(SD)。
主要疗效终点为mIT集中研究者根据Lugano 2014淋巴瘤疗效评估标准评估的ORR,次要疗效终点包括DOR、PFS和oS。mITT集中24例完成本品输注后至少随访3个月的患者，研究者和独立评审委员会评估的ORR均为79.2％,其中研究者评估的完全缓解率为42％,部分缓解率为38％(表5)。独立评审委员会评估的完全缓解率为33％，部分缓解率为46％。
研究者评估获得客观缓解的患者中，2例首次疗效评估为SD的患者,在输注后6个月转为CR，且至数据截止日，这2例患者均处于持续CR状态。至少随访3个月时，仍有41.7％患者维持客观缓解，且均维持持续完全缓解状态。与最佳疗效为PR的患者相比，获得CR的患者缓解持续时间更长，获得PR的患者中，中位DOR为2个月(95％CI: 0.6， 2.2) ，获得CR的患者中，中位DOR尚未达到。所有患者的中位OS尚未达到(95％CI: 5.6个月， 不可评估) , 3个月os率为88％ (表5)。
【贮藏】
本品需要储存在液氮气相中(低于零下150摄氏度)。复融后的产品不能再次冻存。
本品必须通过罐内有气相液氮的干式液氮罐进行运输(低于零下150摄氏度),液氮罐上贴有患者专用标码，储存本品的干式液氨罐在运输过程中不可辐照。
【包装】
本品内包装为CS250产品袋，外包装为独立的金属冻存保护盒，内包装和外包装均贴有标签，经过冻存后的每个产品置于气相液氮罐中。
【有效期】
本品在气相液氮中(低于零下150摄氏度)的有效期暂定为2个月，复融后可在20~25C条件下保存3小时。
【执行标准】
药品注册标准: YBS10372020
【批准文号】
国药准字: S20210019
【上市许可持有人】
企业名称:复星凯特生物科技有限公司
注册地址:中国(上海)自由贸易试验区康南路222号中试楼2楼
【生产企业】
复星凯特生物科技有限公司