曲妥珠单抗详细说明书
- 药品名称： 汉曲优
- 药品通用名： 注射用曲妥珠单抗
转移性乳腺癌：
汉曲优适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌：
汉曲优适用于HER2阳性的早期乳腺癌：
●接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。
●多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯汉曲优与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。
●与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。
●与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径＞2cm的乳腺癌。
转移性胃癌：
汉曲优联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者，HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2XxX/FISHXxX结果。
【汉曲优用法用量】
请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。
请勿静推或静脉注射。
在汉曲优治疗前，应进行HER2检测。
使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。
汉曲优应通过静脉输注给药。
早期和转移性乳腺癌
每周给药方案
初次负荷剂量:建议汉曲优的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。
维持剂量:建议汉曲优每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。
3周给药方案
初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。
转移性胃癌
建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。输注时间约为90分钟。如果患者在输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。
疗程
?转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。
?乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发（视何者为先）。不建议EBC延长治疗超过1年。
?转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。
剂量调整
*输注反应*
?对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率
?对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注
?对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议停止曲妥珠单抗的输注
心肌毒性
曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF
?LVEF较治疗前数值下降≥16％。
?LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前数值下降≥10％。
?4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前数值下降≤15％，可恢复使用曲妥珠单抗。
?LVEF持续下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应停止使用曲妥珠单抗。
减量
临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用汉曲优，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。
漏用
如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。
如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg;每三周一次的给药方案：8mg/kg)输注时间为90分钟。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2mg/kg;每三周一次的给药方案：6mg/kg).
输液准备
配置过程中，应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫，不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液，以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。
溶液配制
汉曲优不包含防腐剂，应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由灭菌注射用水（未提供）稀释。配制好的曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml,pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果在无菌条件下操作，配制好的溶液可在2~8℃条件下保存48小时，不得冷冻。
用无菌注射器将7.2ml灭菌注射用水在装有曲妥珠单抗冻干粉的西林瓶中缓慢注入，直接注射在冻干药饼中。
轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇！
配制好的溶液可能呢会有少量泡沫，将西林瓶静止大约5分钟。
配制溶液的稀释
根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积：
所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250m10.9％氯化钠输液袋中,不可使用5％的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好应马上使用。只有当配制和稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,稀释后的溶液可在2~8℃冷藏保存7天,和在不超过30℃的室温下保存24小时。
配伍禁忌
使用聚丙烯袋未观察到汉曲优失效。
不能使用5％的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。
汉曲优不可与其它药混合或稀释。
*未使用的药品过期药品的处理*
应地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统,应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。应严格遵守以下几个有关使用和处置注射器和其他医用利器的要求:
●注射器和针头不能重复使用。
●用过的针头和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器)。
【汉曲优注意事项】
一般情况
为了提高生物制品的可追溯性,患者文件中应清晰记录（或声明）所用药品的商品名和批号。
曲妥珠单抗治疗仅在有癌症治疗经验的医生监督下进行。
心功能不全
一般考虑要点
曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]II-IV级）或无症状心功能不全的风险增加。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。另外,心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用汉曲优。
群体药代动力学模型的模拟显示，停药7个月后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留（参见[药代动力学]）。停用曲妥珠单抗后，接受蒽环类抗生素治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。
医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后7个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。若需要使用蒽环类抗生素治疗，则应密切监测患者的心脏功能。
给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类抗生素暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图和/或MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括CHF体征和症状。基线时进行的心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。
若LVEF值相对基线下降10个百分点，并且下降至50％以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无，或进一步下降，或出现有临床意义的CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。
对于已出现心脏毒性的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。
转移性乳腺癌（MBC）
在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并使用。
早期乳腺癌（EBC）
对于EBC患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。接受含蒽环类抗生素化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至最终曲妥珠单抗给药治疗后5年，或者如果LVEF持续下降那么监测时间更长。
曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。
辅助治疗
辅助治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类抗生素不能合并用药。
EBC患者中，与联合多西他赛和卡铂等非蒽环类药物治疗相比，含蒽环类药物化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。曲妥珠单抗与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫杉烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前18个月内。
4项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括高龄（>50岁）、LVEF基线水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗前或治疗后LVEF水平低和既往用过或正在使用抗高血压药物治疗。完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者中，心功能不全风险与曲妥珠单抗开始治疗前给予的蒽环类抗生素治疗蓄积剂量较高和体重指数（BMI>25kg/m2）高有关。
新辅助治疗
在新辅助治疗的EBC患者中，应慎用曲妥珠单抗与蒽环类抗生素合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类抗生素治疗方案的蓄积剂量不超过180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。
如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量蒽环类抗生素与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。
65岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。
心功能监测
给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：
开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值。
曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次。
曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量。
曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。
在NSABPB31中，AC-TH组15％（158/1031）的患者在中位8.7年随访时间后，由于心功能不全或显著的LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。
在BO16348试验（为期一年的曲妥珠单抗治疗）中，在中位12.6个月随访时间后，有2.6％（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在试验BCIRG006中，TCH组共2.9％（31/1056）的患者（化疗阶段1.5％，单药治疗阶段1.4％），AC-TH组5.7％（61/1068）的患者（化疗阶段1.5％，单药治疗阶段4.2％）因心脏毒性停用了曲妥珠单抗。在64位接受辅助化疗出现充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，无记录的病因，33例患者在一次随访时正接受心脏药物治疗。在一次随访时，约24％的存活患者恢复至正常左心室射血分数（定义为≥50％），且在继续接受医学治疗时无症状。充血性心力衰竭发生率列于表7。未研究出现曲妥珠单抗所致左心室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的性。
输注相关反应（IRR）
使用曲妥珠单抗注射液时常见IRR。
IRR临床上很难与超敏反应相区分。
可采取预治疗减少IRR发生的风险。
输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力（见[不良反应]）。
使用曲妥珠单抗发生的严重的IRR包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性性心律失常和荨麻疹（见不良反应）。应监测患者是否有IRR的发生。中断静脉输注有助于控制此类症状，症状减轻后，可恢复输注给药。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。严重反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。
所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑停药。
目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。
*胚胎毒性*
孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务（见孕妇及哺乳期妇女用药）。
肺部反应
在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是IRR的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。
导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。
*化疗诱导的中性粒细胞减少症加重*
在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCICTC3～4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高（见[不良反应]）。
*HER2检测*
检测HER2蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2过度表达和HER2基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。
一些已获批准的商业检测有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、和CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗体）（IHC检测）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探针）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗体试剂）和INFORMChromosome17Probe（17号染色体探针）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探针）(FISH检测)。使用者应查询这些检测试剂盒包装中的说明书，以了解每项检测的验证结果和操作方法。
检验性（特别是IHC方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（H0648g）治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表12。乳腺癌辅助治疗（NCCTGN9831和HERA）中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表9。
评估胃癌中HER2过度表达和HER2基因扩增应使用被批准的检测方法，这一点对胃癌尤为重要，这是由于胃和乳腺的组织病理学差异，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多异质表达。BO18255试验中阐述了基因扩增和蛋白质过度表达的相关性不如在乳腺癌中那样好。基于HER2基因扩增（BO18255试验）和蛋白质过度表达（IHC）检测结果的胃癌治疗见表16。
乳腺癌HER2过表达或HER2基因扩增的检测
曲妥珠单抗仅可以在使用准确和检测方法确定HER2过表达或HER2基因扩增的患者中使用。HER2过表达采用基于免疫组织化学（IHC）的固定肿瘤组织块评价法。HER2基因扩增采用固定肿瘤组织块的荧光原位杂交法（FISH）或显色原位杂交法（CISH）。如果患者的HER2过表达强度分数达3XxX（IHC）或FISH或CISH结果阳性，则符合曲妥珠单抗治疗要求。
为保证结果的准确性和重现性，试验必须在专门实验室实施，以充分保证试验步骤的性。
推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下：
一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比率大于或等于2，或者在无染色体17对比情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数大于4，则视为FISH阳性。
一般情况下，如果大于50％的肿瘤细胞中的每个细胞核HER2基因拷贝数超过5个，则视为CISH阳性。
有关详细的检测方法和解释的操作指南，请参考FISH和CISH检测方法的说明书，也可以采用官方对HER2检测的建议。
如果采用任何其它方法评估HER2蛋白或基因表达，则必须在能够提供的检查方法的实验室中实施。此类方法必须具有足够的精密度和准确度，以检测出HER2过表达，并且必须能够区分中等阳性（2XxX）与强阳性（3XxX）HER2过表达之间的差异。
胃癌HER2过表达或HER2基因扩增的检测
必须采用准确和的方法检测HER2过表达或HER2基因扩增，推荐IHC作为检测方式，如果还需要检测HER2基因扩增状况，则必须采用银增强原位杂交法（SISH）或FISH检测法。但是，如果需要进行肿瘤组织学和形态学的平行评价，则推荐采用SISH检测法。为保证检测方法的性并获得具有准确度和重现性的结果，必须在配备专业工作人员的实验室实施HER2检测。有关检测方法和结果解释的详细说明，请见所采用的HER2检测方法试剂盒提供的产品信息说明书。
在BO18255试验中，肿瘤检测结果呈IHC3XxX或FISH阳性的患者被定为HER2阳性并入组试验。基于该临床试验结果，性局限于HER2蛋白过表达水平的患者，即IHC分数为3XxX，或IHC分数为2XxX并且FISH结果呈阳性。
在一项方法比较研究中（研究D008548），SISH和FISH检测法对胃癌患者的HER2基因扩增检测结果高度一致（>95％）。
在采用IHC或ISH检测HER2的表达时，应采用相对应的肿瘤组织固定模式。
推荐的评价IHC染色类型的分数系统如下：
一般情况下，如果每个肿瘤细胞HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数之间比率大于或等于2，则视为SISH或FISH呈阳性。
驾车和操作机器的能力
曲妥珠单抗对驾车和操作机器的能力有轻度影响治疗过程中可能出现头晕和嗜睡(见不良反应)出现输注相关症状（见[注意事项]项下“输注相关反应”）的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。
【汉曲优禁忌】
禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何汉曲优辅料过敏的患者。
【汉曲优性状】
每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末150mg，为白色至淡黄色块状疏松体。溶解后为无色至淡黄色，澄清至微乳光溶液，供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。
【汉曲优保质期】
2~8°C避光保存和运输。36个月
【汉曲优批准文号】
国药准字S20200019
【汉曲优生产企业】
企业名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司
生产地址：上海市徐汇区宜山路1289号