芦可替尼/鲁索利替尼/鲁索替尼详细说明书
【药物名】Ruxolitinib(INCB018424)
【商品名】Jakavi
【通用名】芦可替尼/鲁索利替尼
【美国上市时间】2011年11月16日
【描述】Ruxolitinib磷酸盐是一种激酶抑制剂，美国食品与药物管理局（FDA）批准Jakafi(ruxolitinib)上市，这是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。
【靶点】JAK1/JAK2，Ruxolitinib (INCB018424)是第一个应用于临床的，有效的，选择性JAK1/2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3.3 nM/2.8 nM。作用于JAK1， JAK2与作用于JAK3相比，选择性高130多倍。
【分子量】 404.36
【CAS】 941678-49-5
【生产公司】诺华（Novartis）
【适应症】
芦可替尼作为一种激酶抑制剂，用于治疗：（1）骨髓纤维化：中度或高风险的骨髓纤维化：包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化，原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者。（2）真性红细胞增多症：对羟基脲无应答或不耐受的真性红细胞增多症患者。
【剂量和药物管理】
（1）骨髓纤维化：根据血小板计数来进行剂量调整。
A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。
B. 对血小板计数小于50 × 109/L中断治疗。血小板计数恢复在这个水平上后，可能再开始给药或血小板计数恢复至可接受水平后增加。表2示范以前中断后再开始Jakafi 可能使用最大允许剂量。
C． 根据反应调整使用剂量： 在前4次治疗中不增加使用剂量，且之后增加使用剂量的频率应＞2周/次。如果无响应可将剂量增加至5mg/次、每天2次，最大剂量为10mg/次、每天2次。
D．出血症状的剂量调整：一旦出现出血症状时终止芦可替尼的治疗。如果出血症状症状缓解，可在恢复先前的使用剂量。如果出血症状缓解，但潜在的出血原因仍存在，可考虑低剂量恢复治疗。
（2）真性红细胞增多症： 初始计量为10mg/次，每天2次，并根据安全性和有效性进行剂量的调整。
A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整使用剂量。
B．与强CYP3A4抑制剂或氟康唑同时用药的剂量调整：当芦可替尼与强CYP3A4抑制剂同时给药时，调整剂量 (例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦 、咪拉地尔、奈法唑酮、那非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦 、泰利霉素、伏立康唑)，与氟康唑同时给药时，氟康唑的剂量应≤200mg。
C. 器官受损：肾受损： 在有肾受损志愿者中药代动力学研究基础上，对血小板计数100/μL和150/μL间和中度(CrCl 30-59 mL/min)或严重肾受损(CrCl 15-29 mL/min)患者推荐的开始剂量是10 mg/次、每天2次。应用仔细监视安全性和疗效做另外剂量调整。 对用透析有终末肾病患者对有血小板计数100/μL和200/μL间患者推荐的开始剂量是15 mg或对有血小板计数大于200/μL患者20 mg。随后剂量应在每次透析阶段后透析天给予。应用仔细监视安全性和疗效做另外剂量调整。 在不需要透析终末肾病患者中(CrCl小于15 mL/min)和中度或严重肾受损有血小板计数小于100/μL患者应避免使用芦可替尼 肝受损： 在有肝受损志愿者中药代动力学研究的基础上，对有血小板计数100/μL和150/μL间患者推荐的开始剂量是10 mg每天2次。应用仔细监视安全性和疗效做另外剂量调整。 有肝受损和有血小板计数小于100/μL患者中应避免使用芦可替尼。
（3）给药方法：口服给药，可与食物同服用或不同时服用；如丢失一剂量，无须弥补，但是需要正常服用下一剂量；当血小板计数减少时中止给药，可考虑逐步减少芦可替尼的使用剂量，如每周减少5mg/次，每天2次；对于摄入片剂的患者，可以通过鼻胃管给药。如下：A． 一个片剂溶解在10mL的水中，搅拌约10min；B． 充分溶解后的6小时内，用适当的注射器通过鼻胃管给药。 应用约75mL的水冲洗鼻胃管。尚未评价通过鼻胃管给药对芦可替尼暴露时间的影响。
【剂型和规格】
片剂，规格为5mg/片、10 mg/片、15 mg/片、20 mg/片、25 mg/片。
5 mg/片：圆和白色在一侧有“INCY”和另侧“5”。
10 mg/片：圆和白色在一侧有“INCY”和另侧“10”。
15 mg/片：椭圆和白色在一侧有“INCY”和另侧“15”。
20 mg/片：胶囊形和白色在一侧有“INCY”和另侧“20”。 25 mg/片：椭圆和白色在一侧有“INCY”和另侧“25”。
【禁忌症】
无。
【警告和注意事项】
（1）血小板减少、贫血和中性粒细胞减少：用芦可替尼治疗可引起血液学不良反应，包括血小板计数减低，贫血和中性粒细胞减少。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。患者发生贫血可能需要输血。对发生贫血患者也可能考虑调整用药剂量。中性粒细胞减少(ANC小于0.5 × 109/L)暂停给药直到恢复。
（2）感染：:应评估患者发生严重细菌性，结核分枝杆菌，真菌和病毒感染风险。开始用药前须解决患者的严重感染的问题。观察患者用药后的迹象和感染症状，并及时处理。
（3）中断或停止给药后症状恶化：停药后，骨髓增殖性疾病的症状可能经过1周的时间恢复到治疗前的水平。有的骨髓纤维化的患者，在停药后出现一个或多个不良事件：发热、呼吸窘迫、低血压、DIC、多器官衰竭。患者在没有咨询医生的情况下不要随意的停止用药，如果出现上述的不良事件可考虑恢复芦可替尼的用药或增加用药剂量。如果是因为血小板减少或中性粒细胞减少等原因而中断用药，可考虑慢慢减少用药剂量而不是突然停止给药。
（4）非黑色素瘤皮肤癌：在接受芦可替尼治疗期间可能出现非黑色素瘤皮肤癌，包括：基底细胞、鳞状细胞和Merkel 细胞癌。须对患者进行定期的皮肤检查。
（5）血脂升高：在治疗开始后的8-12周评估血脂参数，并及时的调整用药剂量。 【不良反应】 不良反应包括：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、感染、非黑色素瘤皮肤癌、血脂升高等。
【药物相互作用】
抑制或诱导细胞色素P450酶，Ruxolitinib主要被CYP3A4代谢，以及小部分由CYP2C9代谢。 强CYP3A4抑制剂：芦可替尼与轻度或中度CYP3A4抑制剂同时用药时，无需进行剂量调整；与强CYP3A4抑制剂同时用药时，需减少剂量，并严密监视，根据药物的安全性和有效性进行剂量调整。 CYP3A4诱导剂： 当芦可替尼与CYP3A4诱导剂共同给药时建议无需剂量调整。应密切监视，根据药物的安全性和有效性进行剂量调整。
【在特殊人群中的使用】
（1）妊娠：在妊娠妇女中没有充分和良好对照的研究。在胚胎-胎儿毒性研究中，接受芦可替尼的治疗的孕妇，会到时晚期再吸收和胎儿体重减轻。只有孕妇服用芦可替尼的获益大于对胎儿潜在的风险时才可以使用。
（2）哺乳期：还不确定芦可替尼的代谢物是否存在与人乳汁中。因为许多药物的代谢物存在于人乳汁中，并具有潜在的胎儿毒性。在哺乳期应该考 虑该药物对母亲的重要性，而做出抉择，停止给药或终止哺乳。
（3）儿童使用：尚未确定芦可替尼在儿童患者中的安全性和有效性。
（4）老年人使用：尚未在老年人患者中观察到与年轻人在芦可替尼的安全性和有效性的差别。
（5）肾受损：当芦可替尼给予有中度(CrCl 30-59 mL/min)或严重肾受损(CrCl 15-29 mL/min)与有血小板计数100 × 109/L和150 × 109/L间患者和在透析的终末期肾病患者建议减低剂量。
（6）肝受损：当任何程度的肝受损患者或血小板计数在100 × 109/L-150 × 109/L间的患者，建议降低芦可替尼的剂量服用。
【药物过量】
对于芦可替尼的过量现无已知的抗毒药。曾给予单药剂量直至200mg时有可接受的急性耐药性。高于推荐剂量会伴随增加骨髓抑制，包括白细胞减少、贫血和血小板计数减低。应给予适当的支持治疗。血液透析不会增强芦可替尼的消除。
【药物成分】
每片含ruxolitinib磷酸盐等于5 mg，10 mg，15 mg，20 mg和25 mg的ruxolitinib游离碱与微晶纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，胶体二氧化硅，钠淀粉乙醇酸，聚乙烯吡啶酮和羟丙基纤维素在一起。
【药物机制】
Ruxolitinib，一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对 STATs(信号转导物和转录激活的补充，激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。 骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个的JAK2V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给 予ruxolitinib预防脾肿大，脾中JAK2V617F突变细胞优先减少和减低循环炎症细胞因子(如，TNF-α，IL-6)。
【药品储存】
贮存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许温度为15°C和30°C间(59°F和86°F)。