近几年，免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。无论是科研界，还是商业界，都丝毫没有掩饰对这一领域的热情。2016 年，Cell 杂志公布的年度十大最佳论文中，免疫疗法占两席。事实上，这两项成果只是去年癌症免疫疗法重要突破进展中的 “冰山一角”。

刚刚过去的 2016 年，科学家们在 Cell、Nature、Science、NEJM 等杂志上发表了大量研究进展，揭露了肿瘤细胞 “对抗” 免疫细胞攻击背后的不同机制，开发了一系列新型免疫疗法（如调节胆固醇等），找到了癌症免疫疗法只对部分患者有效的多项证据，发现了可用于免疫治疗的新靶点，以及改善免疫治疗的多种途径（如“双抗原”CAR-T 系统等）。同时，被誉为癌症治疗未来必然发展趋势的联合疗法也取得了大量喜人成果。

以下，小编根据治疗突破、技术改善、耐药性研究、机制重要发现、新靶点、新疗法、联合治疗等方向，与大家一起回顾免疫疗法 2016 年的 25 个里程碑进展。

2016 年 12 月 29 日，发表在 NEJM 杂志上的这一论文报道了一项 CAR-T 研究突破进展。一名患致命脑癌（已扩散到脊柱）的患者在接受了 CAR-T 疗法治疗后肿瘤显著缩小，且有一段时间，肿瘤完全消失了。虽然，又有新的肿瘤出现在患者大脑和脊柱的不同位置（目前正在接受放射治疗），但他对 CAR-T 疗法的响应持续了 7.5 个月。

2016 年 12 月 8 日，NEJM 上发表一项 T 细胞免疫疗法重要进展。科学家们首次证明，过继 T 细胞转移免疫疗法能够针对表达 KRAS G12D 突变的癌症，介导有效的抗肿瘤免疫反应。领导该研究的是 NCI 癌症研究中心的 Steven A. Rosenberg 博士。

研究小组从患者肺部肿瘤结节（结直肠癌细胞扩散到肺部形成肺转移）中分离出了靶向 KRAS G12D 突变的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），然后将 TILs 在实验室中扩增到一定的数量后，通过静脉注射回输到患者体内。结果发现，在 TIL 回输后，患者所有 7 个转移性肺结节消退，且这种消退持续了 9 个月。9 个月后，其中一个病变出现进展，通过手术被切除。据同期的报道称，自病变被切除后，患者处于无病（disease-free）状态超过了 8 个月。

2016 年 6 月 21 日，发表在 Cell 旗下 Immunity 杂志（影响因子 24.082）上的一项研究中，宾夕法尼亚大学的 CAR-T 大牛 Carl H. June 教授取得了攻克实体瘤的突破进展。简单的说，这是一种靶向癌细胞表面 Tn-MUC1（一种新的 neoantigen）的新型 CAR-T 疗法。研究中，科学家们利用基因工程改造人类 T 细胞，使其能够产生一种能够识别特定糖肽的 CAR，这类糖肽在多种癌细胞中表达，但不存在于正常细胞中。研究小组在白血病和胰腺癌小鼠模型中证明了这一新型 CAR-T 疗法的有效性。

2016 年 10 月 27 日，发表在 Science 杂志上这一研究发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的 T 细胞，耗竭 T 细胞受一组不同的分子回路控制。利用一种称为 ATAC-seq 的新技术，科学家们发现，耗竭 T 细胞和功能性 T 细胞基因组调控区的 “景观” 从根本上是不同的。随后，研究人员测试了是否删除一段刺激 PD-1 产生的调控区，会降低 PD-1 蛋白（一种抑制 T 细胞抗肿瘤活性的蛋白）的表达。结果证明，答案是肯定的。研究者们认为，这一研究结果有望为改善 CAR-T 疗法提供可能。科学家们在设计 CAR-T 细胞时，可以删除导致 PD-1 过度表达的遗传线路（genetic wiring）。

2016 年 10 月 26 日，在线发表于 Nature 杂志上的一项研究发现，一个小分子（S-2-hydroxyglutarate）能够将短暂存活的 “杀伤性 T 细胞” 转变为可再生的细胞。这些细胞能够在体内存在更长的时间，并且在需要摧毁肿瘤细胞时激活。具体来说，S-2-hydroxyglutarate 能够使 T 细胞保持在记忆状态。在这种状态下，细胞能够自我更新，长时间存在，且能够重新激活，对抗感染或癌症。这一成果有望克服阻碍免疫疗法应用的关键障碍之一：回输到体内的细胞存活时间较短。

2016 年 9 月 29 日，发表在 Cell 杂志上的一项研究提出了利用 CAR-T 技术治疗癌症的新思路——作为药物输送系统。科学家们将这种新型 CAR-T 比作 “微型药房”（micro-pharmacies），可用于精准的药物输送。这类“微型药房” 在动物模型试验中产生了显著的治疗反应，并且比对照组更有效。同日，发表在 Cell 杂志上的另一项研究开发出了另一种能够有效追踪肿瘤，释放特定抗体疗法的 synNotch T 细胞。在小鼠试验中，这种疗法能够消除癌症，并且不攻击正常细胞。这两项进展进一步丰富了免疫治疗的“工具箱”。

2016 年 2 月 11 日，发表在 Cell 杂志上的一项研究提出了 “双抗原”CAR-T 系统，有望改善这类疗法的精准性。这种双受体 AND-gate T 细胞（dual-receptor AND-gate T cells）只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中，这些 T 细胞展现出了精准的识别与治疗，能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤，且有效清除携带组合抗原的肿瘤。

同日，发表在 Cell 上的另一项研究也提出了类似的 “双保险” 系统。在这一系统中，肿瘤上的一个抗原能够激活 T 细胞中的 SynNotch 受体，再而激活识别肿瘤上第二种抗原的 CAR（嵌合抗原受体）的转录，最终激活 T 细胞。

2016 年 12 月 1 日，发表在 Cell 杂志上的一项研究发现，一种现存的被称作 JAK 抑制剂的药物可能有助于对检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要的是，这些结果证实了干扰素通路在调节这类免疫疗法耐药性中的关键作用。

2016 年 9 月 21 日，癌症免疫疗法先驱 James P.Allison 教授在 Cell 杂志上发表了一项重要成果，揭秘了癌细胞对抗免疫疗法的关键机制。研究发现，黑色素瘤依靠 IFN-γ通路中的基因突变来抵抗 CTLA-4 抗体 ipilimumab 的治疗。

2016 年 9 月 1 日，发表在 NEJM 上的一项研究首次揭示了 PD-1 抗体免疫疗法的耐药性与肿瘤细胞基因突变有关。这些突变涉及两个信号通路：第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素 -γ的响应，涉及了 Janus kinase 1 (JAK1) 和 Janus kinase 2 (JAK2) 编码基因的功能缺失突变。第二个通路的改变与细胞毒性 T 细胞的逃逸机制相关，具体涉及到的是β-2 - 微球蛋白（B2M）编码基因的突变。

2016 年 3 月 24 日，发表在 Cell 杂志上的一项研究分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的 mutanomes 和转录组，以期鉴定出影响患者对 PD-1 疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应 PD-1 疗法的患者拥有丰富的 BRCA2 突变。研究人员希望，这项研究成果能够帮助解释为什么不同的患者对 PD-1 疗法的响应程度。他们计划设计预测方法，帮助医生对有可能接受 PD-1 抗体治疗的患者进行分类。

2016 年 10 月 27 日，发表在 Science 杂志上一篇论文调查了阻断 PD-1 检查点能否重塑 “耗竭”T 细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性 T 细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。研究人员认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于 “耗竭”T 细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。

2016 年 9 月 14 日，在线发表于 Nature 杂志上的一项研究发现，肿瘤中的细胞在接近死亡时会释放出钾离子到细胞外的空间。肿瘤细胞外环境中钾离子浓度的增加削弱了 T 细胞的活性，阻止了它们的抗肿瘤功能。研究还证实，改造后增加移除钾离子能力的 T 细胞能够有效地刺激抗肿瘤免疫反应。在皮肤癌小鼠中，通过这种方法改造 T 细胞增强了肿瘤清除，提高了存活率。

2016 年 8 月 25 日，发表在 Cell 杂志上的这一研究描述了一个称作为 “γδT 细胞” 的免疫细胞亚群阻止其它抗癌 T 细胞进入胰腺肿瘤的机制。没有来自γδT 细胞的干扰，CD4 和 CD8 细胞会增殖，并积极攻击肿瘤。这一研究结果认为，免疫疗法在胰腺癌中必须具有更严格的针对性。除非阻断γδT 细胞，否则 CD4 和 CD8 细胞无法发挥功能或抑制癌症生长。

2016 年 8 月 2 日，发表在 Nature 杂志上的一项研究鉴定出了 PD-1 阻断药物治疗后 “重新苏醒” 的 T 细胞子集之间分子特征差异。研究发现，耗竭抗病毒 T 细胞可以被分为两组。一组在病毒感染的小鼠接受 PD-1 阻断抗体治疗后，能够爆发式地增殖；另一组则缺乏这种增殖的能力。

事实上，“增殖组” 的 T 细胞在使用 PD-1 抗体治疗前，就在以缓慢的速度分裂。这类细胞只存在于淋巴器官（淋巴结和脾脏）的 T 细胞区域，并没有在全身循环。阻断 PD-1 后，“增殖组” 细胞继续分裂，并分化为效应器样（effector-like）细胞，迁移到受感染组织。研究人员还发现，一种叫做 TCF1 的基因对 PD-1 响应 T 细胞（PD-1-responsive T cells）的产生和维护非常重要。

2016 年 3 月 3 日，发表在 Science 杂志上的这一研究鉴定出，neoantigens 携带了癌症发展最早期的突变，且在所有肿瘤细胞中都有表达。未来，科学家们有望基于这一发现研究激活 T 细胞的疫苗或者开发一种能够识别所有癌细胞共有抗原的精准 T 细胞免疫疗法。

2016 年 11 月 9 日，发表在 Nature 杂志上的一项研究发现，处于临床试验阶段的一种实验性药物能够逆转一类 “麻烦细胞”——肿瘤相关骨髓细胞（tumor-associated myeloid cells，TAMCs）的作用。这类细胞会阻止机体免疫系统攻击肿瘤，同时还干扰了免疫检查点抑制剂的疗效。研究还发现，阻断 TAMCs 中 PI3 kinase-gamma（PI3Kγ）分子的实验性药物 IPI-549，能够改变这类免疫抑制性细胞的平衡，促进了抗肿瘤免疫的激活。IPI-549 显著改善了拥有高浓度 TAMCs 的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的响应。

除这一研究外，2016 年 9 月 19 日发表在 Nature 杂志上的另一成果也证实了 PI3Kγ这一分子开关在改善免疫疗法中的重要性。研究发现，巨噬细胞的 PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤 T 细胞的激活促进免疫抑制。阻断 PI3Kγ激活了免疫响应，显著抑制了移植瘤的生长。同时，阻断 PI3Kγ还提高了某些肿瘤对已有抗癌药物的敏感性，协同增强了现有癌症免疫疗法根除肿瘤的能力。

2016 年 7 月 22 日，发表在 Science 上的一项研究中，科学家们发现了一种与癌症治疗相关的检查点蛋白——细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）。在 Cdk5 的帮助下，某些脑瘤细胞能够躲避免疫系统的攻击。

研究发现，当将阻断了 Cdk5 活性的肿瘤细胞注射到小鼠体内后，超过一半的小鼠活了下来；而注射依然包含 Cdk5 的肿瘤细胞到小鼠体内后，几乎所有的小鼠都死了。这一结果表明，Cdk5 在调节小鼠免疫系统响应肿瘤的过程中扮演着关键角色。此外，科学家们还证实，Cdk5 与 PD-L1 表达相关。研究人员称，这一名为 Cdk5 的关键蛋白及其相关信号通路有望成为免疫疗法的新靶点。

2016 年 6 月 9 日，发表在 Cell 上的一项研究证实，线粒体的结构对调节免疫细胞的新陈代谢至关重要。研究人员表示，调节线粒体的形状可增强免疫细胞识别和破坏肿瘤细胞的能力。该研究的通讯作者 Erika Pearce 说：“T 细胞适当的代谢编程对有效的免疫响应非常重要。利用药物靶向线粒体结构和组织似乎是控制代谢途径一种很有前景的方法。”

2016 年 5 月 19 日，发表在 Science 上的一项研究让癌症免疫疗法又向前迈了一步。科学家们发现，即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，其他人的免疫细胞也许可行。将健康捐赠者免疫细胞中的靶向组件（Targeted Components）插入到癌症患者的免疫细胞中能够使癌症患者的自身免疫细胞识别癌细胞。

2016 年 3 月 17 日，发表在 Nature 杂志上的一项研究中，中科院许琛琦研究组和李伯良研究组发现，“代谢检查点” 可以调控 T 细胞的抗肿瘤活性，并鉴定出了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶 ACAT1 以及相应的小分子药物前体。研究证明了细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域。

2016 年 3 月 2 日，发表在 Science Translational Medicine 上的一项研究中，科学家们提出的新一代细胞免疫疗法或将为战胜脑癌带来希望。研究中，科学家们将小鼠的脑癌细胞诱导成了一种特殊的死亡类型。随后，他们将这种垂死的癌细胞与树突状细胞一起培养。结果发现，垂死的癌细胞会释放危险信号，充分激活树突状细胞。

研究人员将被激活的树突状细胞作为一种治疗性疫苗，重新注射到小鼠体内。观察发现，疫苗能够发出‘警报’，提醒免疫系统癌细胞的存在，并开始攻击脑瘤。研究显示，结合化疗，这种新型的细胞免疫疗法能够显著提高脑癌小鼠的生存率，几乎 50% 的小鼠被完全治愈。

2016 年 10 月 24 日，发表在 Nature Medicine 上的一项研究中，MIT 的科学家们利用四种物质激活了癌症小鼠体内免疫系统的两个分支（先天免疫系统和适应性免疫系统），产生了强有力的攻击效果，消灭了小鼠体内的大肿瘤。科学家们使用的联合疗法具体包括以下 4 部分：一个靶向肿瘤的抗体、一种 T 细胞疫苗、半衰期延长的重组白介素 - 2（IL-2）以及一个阻断 T 细胞上 PD-1 受体的分子。研究人员在 3 种不同类型的肿瘤小鼠模型中检测了这一联合疗法。结果发现，这些小鼠中，约 75% 的肿瘤被完全清除。此外，6 个月后，研究人员再注射肿瘤细胞到相同的小鼠中，发现它们的免疫系统能够完全清除肿瘤细胞。

2016 年 7 月 4 日，发表在 Nature Medicine 上的一项研究证实，FAK 抑制剂、免疫治疗与化疗联合能够很好的分解胰腺癌肿瘤纤维组织，显著增加患病小鼠的存活率。具体来说，当仅仅只接受 FAK 抑制剂或者免疫疗法一种治疗手段时，患病小鼠最多只能存活 2 个月。但是，当三种疗法结合时却发生了大的逆转：一些患病小鼠存活时间延长了三倍，且在 6 个月内癌症没有再发生恶化。

2016 年 12 月 21 日，发表在 Science Translational Medicine 上的封面文章证实，局部化疗代替全身化疗能够优化 “化疗 + 免疫治疗” 这一联合疗法。首先，研究人员给胶质母细胞瘤小鼠使用了 PD-1 抗体药物，然后将它们分成两组。大约两周后，再对两组小鼠分别进行全身化疗（SC）和局部化疗（LC）。在化疗也进行了两周后，研究人员从小鼠的淋巴腺、脑、骨髓中抽取了血样，对 T 细胞的数量（衡量免疫系统完整性的一个重要指标）进行了统计。结果显示，SC 组小鼠的 T 细胞数量明显较低，仅为 LC 组的 1/3。治疗结束后的 100 天，LC 组小鼠约有 80% 存活，而 SC 组为 50%，单独使用 PD-1 免疫治疗组则只有 40% 多。研究还证实，局部化疗很好地解决了免疫系统受损的问题，保存了“免疫记忆”，同时颠倒局部化疗和免疫疗法的顺序不会影响治疗结果。

这几年，癌症免疫疗法的飞速发展是有目共睹的。免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、溶瘤病毒等让癌症治疗有了更多新的选择。但不可否认，这类新兴疗法的可及性和可承受性仍是需要思考的问题。“高冷”的价格是很多患者不得不面对的难题。Carl H June 教授在最近的一篇综述结尾称：有一件事是可以肯定的，癌症免疫疗法的未来必定是光明的（One thing is certain, the future of cancer immunotherapy is bright indeed.）。我们期望，这一 “光明” 能够属于更多的患者。

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