嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是一种新型癌症疗法，该疗法对急慢性白血病有较好效果（70%-90%），但对实体瘤还有待完善。
同时存在一定挑战，主要是需要建立一套可靠、安全、高效率的平台，并且扩大肿瘤种类适用范围，而合成生物学方法在细胞工程的使用，提供了用于免疫细胞规划（programming immune cells）的工具集，这里介绍如何使用这些工具来设计下一代智能T细胞进行精准治疗。
活体细胞治疗方法特点：完成复杂的感知及功能响应
活体治疗方法作为免疫T细胞的重要理念，不同于无生命平台和工具（比如小分子抗体），能够智能感知并进行积极响应的，从而在治疗癌症时发挥极大的功效。
免疫T细胞疗法反映出医药行业多种研究方法的融合
免疫T细胞疗法结合并发挥三种传统治疗方案（抗体，疫苗，移植）的长处，结合系统生物学和细胞工程的相关技术，已成为一个强大而有效的可对抗复杂疾病的细胞诊疗平台
图1：免疫T细胞疗法提供复杂疾病(如癌症)的新的解决平台：疗性的T细胞结合传统治疗方法的元件，集成智能感知和应答剂；同时合成生物学提供免疫治疗细胞编程的工具和方法，来自《Cell》
T细胞疗法临床体验：经验教训
过去20年，T细胞注射疗法的可行性和安全性都得到了证明。开始注射肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）治疗黑色素瘤时，发现T细胞受体（TCR）识别多肽和本体MHC分子（图2A）存在匹配亲和力的问题。经过改进，得到了可多重识别T细胞的分子嵌合抗原受体(CARs)（图2B）。它对常见靶标CD19有着较高的靶向准确率。当然它也存在需要改进的地方，如毒副反应，反应持久性等（图2C）
图2：TCR，CAR示意图，来自《Cell》
实体瘤带来的挑战
免疫细胞在肿瘤治疗上最大的挑战是实体瘤。科学家进行了很多尝试（图2D）。如：采用注射携带TCRs或CARs的T细胞来进行免疫治疗；发现了TCR与MAGE家族的强烈交叉毒性反应；对除了CD19的其他靶标（如叶酸受体1α，CD171）的实验等。从中我们得知：
1. T细胞特异性非常重要。
2. 携带TCRs的T细胞毒性很难预测。
3. 会有不可预期的毒副作用。
癌症免疫治疗的多元化挑战和解决方案
针对癌症多维度的挑战，T细胞疗法需具备五项功能来应对
图3：免疫T细胞疗法需要具备的五项功能，来自《Cell》
1.患处的达到 主要针对实体瘤
目前尚无明显进展。
2.病灶的精准识别性
将T细胞识别重定向到指定的抗原，是嵌合抗原受体的核心进展。工程化CAR和TCR提供了重新靶向T细胞的方法，包括它们的活化和它们的细胞毒性作用。
可能的方案：新型的识别受体和系统。例如：“与门线路”-识别结合的多重抗原；“非门线路”-对正常细胞抗原的区别对待；“或门线路”-双抗原靶向CARs；调节亲和性受体等。
图4：提高细胞免疫疗法的新方案，来自《Cell》
3.细胞增殖与临床效果的持久性（图4B）
有效的细胞增殖是临床疗效的最佳体现。T细胞需要扩展靶向比例，以消除体内肿瘤。 方案：通过多结构域结合、调整T细胞消耗、增强淋巴细胞代谢等，增强细胞增殖。 同时考虑生命周期较长，比如人的生命周期较属的长，p53同种类型调节人类T细胞衰老，但不调节小鼠T细胞。而具有更长端粒的人T细胞亚群更适合过继疗法（adoptive therapy）。
4.抵抗负向微环境（图4C）
特别是对于实体瘤，仅仅关注将T细胞群体靶向肿瘤不足以满足临床疗效，因为许多实体瘤具有免疫抑制微环境。肿瘤产生免疫抑制环境直接下调T细胞的情况下，可能需要额外的工作允许工程化T细胞持续增殖和产生效果。
方案：抑制抗体疗法；“忽视”抑制信号；重塑微环境。
5.控制机制（图4D）
在几乎所有的T细胞临床试验中，都存在严重的不良反应，控制很重要，因为T细胞是自主的 – 一旦它们被转移到患者，就几乎不能做到控制它们。
方案：消灭“开关”；药物控制的“on-swith”CARs；信号调节的CARs；反馈式控制。
免疫细胞疗法与精准医学
图5：A-免疫细胞疗法；B-系统生物学应用；C-结合精准医学，来自《Cell》
最近几年肿瘤免疫治疗盛行，作为治疗性的T细胞起着主导作用，同时早期的临床经验也暴露出很多挑战，特别是在可靠，安全，有效的平台建立上以及针对实体瘤的局限性。 幸运的是，免疫治疗的兴起与合成生物学和基因组学领域结合，科学家们正在开发有效的工具和方法，以解决T细胞介导的癌症治疗的痛点，工程细胞治疗可能是合成生物学应用的主要的检验平台之一。 免疫细胞治疗也是是精确治疗的主要应用实践之一（图5A）。
我们已经进入了一个不平凡的精准生物信息时代，开始获得关于肿瘤的高度详细的信息 – 哪些抗原存在，哪种类型的抑制分子存在，以及这些是如何分布在组成肿瘤的不同细胞生态系统里（Tirosh et al。，2016）。我们现在有可能使用信息数据来设计优化的治疗反应系统，识别分子特征，攻击肿瘤细胞。我们还可以使用我们新兴的合成生物学工具构建这些系统（图5B）。如果我们能够成功地将精准生物信息与精准细胞治疗相结合，使得这种信息数据的应用方法变得可行（图5C），推动精确医学的概念实现。
最后，虽然我们在这里仅限于使用工程化的免疫细胞来治疗癌症，但是本文讨论的原理也可以用于设计靶向治疗其他疾病的细胞疗法，包括自身免疫，感染，炎症，变性和纤维化等，可以像癌症一样，来接受能够识别和局部应答复的智能细胞治疗的秘密武器。（Fischbach等，2013）。
参考：
1. Cell：The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer
2.CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Brentjens， R.J.， Davila， M.L. et al. Sci. Transl. Med. 2013； 5： 177ra38
3.Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. Maude， S.L.， Frey， N.， Shaw， ？et al. N. Engl. J. Med. 2014； 371： 1507–1517
4.CD19 CAR-T cells of defined CD4+：CD8+ composition in adult B cell ALL patients. Turtle， C.J.， Hanafi， L.-A. et al. J. Clin. Invest. 2016； 126： 2123–2138
5.T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Kalos， M.， Levine， B.L.et al. Transl. Med. 2011； 3： 95ra73
扫描上面二维码在移动端打开阅读
