Science：癌症免疫治疗重大突破！复苏的 T 细胞仍需要燃料

来自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌症研究所的一项新研究表明，即使 PD- 1 施加的制动器被释放，肿瘤特异性 T 细胞仍需要“燃料”去增殖并恢复有效的免疫应答。这种燃料来自 CD28 分子的共刺激。该研究结果于 3 月 9 日发表在《科学》杂志上。

PD- 1 抑制剂

PD- 1 属于一个成员广泛的蛋白家族，这个家族的成员还包括 B7, CD28, CTLA- 4 等成员。PD- 1 限制了慢性炎症、感染、癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫。阻断 PD- 1 途径的抗癌药物（PD- 1 检查点抑制剂），现在被 FDA 批准用于黑色素瘤，肺癌和其他几种类型的癌症。这些药物通常被描述为在功能失调的 T 细胞上“释放制动”。

尽管 PD- 1 检查点抑制剂推动了晚期肿瘤的药物治疗的进步。但不同患者在接受治疗后的预后仍参差不齐。

CD28 共刺激

这项新的研究结果表明存在于 T 细胞上的 CD28 是能够预测靶向 PD- 1 的药物是否有效的临床生物标志物。CD28 和 CTLA4 与其配体 B7 家族分子结合后产生共刺激信号，已有实验表明，CD28 共刺激在 T 细胞活化过程中起重要作用。

“许多研究评估了 CD8 T 细胞抑制性受体的表达，但积极的共刺激分子并不是主要的焦点，”研究的通讯作者，Emory 疫苗中心主任和佐治亚研究联盟杰出学者的 Rafi Ahmed 博士说。

小鼠实验

Ahmed 补充说：“我们在 2016 年发表在《自然》上的论文，已经定义了干细胞样 T 细胞亚群，可以通过 PD- 1 靶向治疗来重新活化。现在我们证明除了 PD- 1 阻断外，这些细胞还需要共刺激信号 CD28 增殖并分化为杀伤细胞，我们认为这种杀伤细胞数量的增加对于成功的免疫治疗是重要的。”

在此次研究中，Emory 疫苗中心的科学家通过小鼠实验表明：阻断 CD28 与其配偶体 B7 的相互作用或 CD28 遗传缺失的抗体，能够阻止 T 细胞在 PD- 1 抗体应答中的增殖。这表明了 PD- 1 阻断后 CD8 T 细胞增殖的细胞内在需求是 CD28 共刺激。

第一作者 Alice Kamphorst 博士说：CD28 共刺激的需求表明了提供 CD28 分子伴侣 B7 的附近抗原提呈细胞的重要性。

分析癌症患者样本

为了评估这些发现对于癌症免疫治疗的重要性，研究人员分析了用 PD- 1 阻断药治疗的肺癌患者的样本。

通过监测患者血液中的 T 细胞应答，研究人员发现在 PD- 1 阻断后增殖的大多数 CD8 T 细胞表达 CD28。然而，在来自早期肺癌患者的活检样品中，肿瘤浸润性 CD8 T 细胞中 CD28 阳性细胞的比例是变化的，范围为 20 至 90%。这些结果表明，在用 PD- 1 抗体治疗后，只有一个肿瘤特异性 CD8 T 细胞的子集增殖。

“我们观察到，在肺癌患者的肿瘤样本中，许多浸润性 PD-1 阳性 CD8 T 细胞不表达 CD28，因此根据我们在小鼠实验中的数据，当 PD- 1 途径被阻断时，那些 CD28 阴性细胞可能不增殖。”Alice 说。