杜韦利西布，度维利塞详细说明书
【药品名称】
通用名称:度维利塞胶囊
商品名称:克必妥
英文名称: Duvelisib Capsules
汉语拼音: Duweilisai Jiaonang
【成分】
本品主要成份为度维利塞。
化学名称: (S)-3-(- 9H 嘌呤-6- 氨基)乙基)-8氯2苯基异喹啉-1(2H)蘭- -水合物
【性状】
内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
25mg规格外观为不透明的2号胶囊，白色至类白色胶囊体和瑞典橙色帽，胶囊体用黑色墨水印有\"duv 25mg”字样。
15mg规格外观为不透明的粉色2号胶囊，胶囊体用黑色墨水印有\"duv 15mg”字样。
【适应症】
本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
基于单肾临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。
【规格】
按C22Hr/CINs0计: (1) 15mg (2) 25mg
【用法用量】
推荐剂量
度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg,每日两次(BID) 口服，与或不与食物同服。每28天为一 个治疗 周期。
胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。
若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则
建议患者等至下次计划时间点服用。
预防措施
在接受度维利塞胶囊治疗期间和治疗结束后，应预防肺孢子菌肺炎(PJP) ，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数
大于200个细胞/μL。
对于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，应暂停服用度维利塞胶囊;确诊为肺孢子菌肺炎的患者应终止服用度维利塞
胶囊。
在使用度维利塞胶囊治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒(CMV) 感染及再激活。
特殊人群
肝功能损伤
肝功能损伤(Child Pugh分级A、B、C级)对度维利塞胶囊的暴露量无具有临床意义的影响，肝功能损害患者
无需调整剂量[见药代动力学]。
肾功能损伤
轻、中度肾功能不全(30-90mL/min) 的受试者使用本品首次给药无需剂量调整。目前尚无重度和终末期肾
功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，这些患者应慎用[见药代动力学] 。
老年人
老年患者无需进行剂量调整[见老年用药]。
儿童
尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。
【不良反应】
在临床试验中，下述不良反应与度维利塞胶囊相关，将在说明书其他章节详细讨论: .
●感染[见 “注意事项”]
.腹泻/结肠炎[见“注意事项”]
●皮肤反应[见 “注意事项”]
●非明确感染性肺炎[见 “注意事项”]
●肝毒性[见“注意事项”]
●中性粒细胞减少症[见 “注意事项\"]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另
一项药物的临床试验中的发生 率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。
B细胞恶性肿瘤临床试验经验总结
下述数据反映了两项境外临床试验中的度维利塞胶囊安全性数据，共计442例既往经过治疗的血液系统恶性肿
瘤患者接受治疗。试验中患者口服度维利塞胶囊25mg每日两次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露
时间为9个月(范围: 0.1-53个月)，36％ (160/442) 的患者至少暴露12个月以上。
442例患者的中位年龄为67岁(范围: 30-90岁) ， 其中65％为男性，92％为白人, 93％的患者的美国东部肿
瘤协作组(ECOG) 体能状态评分为0-1分。患者既往中位治疗线数为2线。试验要求肝胜氨基转移酶至多≤3倍正
常值上限(ULN)，总胆红素≤1.5倍ULN,血清肌酐≤1.5倍ULN。4周内曾使用过PI3K抑制剂的患者则被排除。
36例(8％6) 接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者在来次给药后30天内发生了致死性不良反应。
共有289例(65％) 患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染(31％) 、腹泻/结肠炎(18％) 、
感染性肺炎(17％) 、皮疹(5％) 和非感染性肺炎(5％) 。
156例(35％6) 患者因不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻/结肠炎、感染和皮疹。104例(249％) 患者因不
良反应而减低度维利塞胶囊治疗的剂量，最主要的导致剂量减少的不良反应为腹泻/结肠炎和氨基转移酶升高。首
次调整剂量或终止用药的中位时间为4个月(范围: 0.1~27个月) , 75％的患者在7个月内首次调整用药剂量或终
止用药。
常见不良反应
表3汇总了接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者的常见不良反应，表4汇总了治疗后出现的实验室检查异
常。最常见的不良反应(≥20％的患者报告发生)为腹泻/结肠炎、中性粒细胞减少症、 皮疹、乏力发热、咳
嗽、恶心、上呼吸道感染、感染性肺炎、肌肉骨骼痛和贫血。
滤泡淋巴瘤临床试验经验总结
以下数据反映了一项境外开 展的96例复发/难治性FL患者接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的临床试验情
况。这些患者也包括在上述442例患者的安全分析中。中位治疗时间为24周，46％的患者暴露时间≥6个月，19％
的患者暴露时间≥1年。
中位年龄为64岁(范围: 30-82岁) ，93％的患者ECOG体能状态评分为0~ 1分。患者接受既往全身性治疗的中
位线数为3线。
严重不良反应发生宰为58％，以腹泻/结肠炎、感染性肺炎、肾功能不全、皮疹和脓毒血症最为常见。最常见的
不良反应(20％的患者)为腹泻/结肠炎、恶心乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒细胞减少症、 咳啾、贫血、
发热、头痛、粘膜炎、腹痛、呕吐、转氨酶升高和血小板减少症。
因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占29％，以腹泻/结肠炎和皮疹最为常见。因不良反应而减量服用
度维利塞胶囊治疗的患者占29％，其中以转氨酶升高、腹泻/结肠炎、脂肪酶升高和感染最为常见。
以下反映了中国一项单臂、 开放、多中心临床试验中共纳入的23例患者的截止2021年6月30日的药物暴露情
况和安全性数据。23例患者(22例既往至少经过2线治疗的复发/难治性FL患者，1例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤患
者)接受度维利塞25mg每日2次口服给药，28天- -周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露时间为
8个月，65％的患者暴露时间≥6个月，30％的患者暴露时间≥12个月。
中位年龄为49岁(范围: 31-70岁) , 96％的患者ECOG体能状态评分为0-1分。患者接受既往全身性治疗的中
位线数为3线(范围: 2-8线)。
严重不良反应的发生率为26％，以转氨酶升高常见。最常见的不良反应(<20％的患者)为中性粒细胞计数
降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞计数降低、血小板计 数降低、血乳酸脱氢酶
升高、淋巴细胞计数降低、腹泻、皮疹、高尿酸血症、贫血和发热。
因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占13.0％。因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占9％。
【禁忌】
对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】
感染
接受度维利塞胶霖25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中31％发生 了严重感染，包括致死性感染(18/442,
4％)。最常见的严重感染为肺炎、脓毒血症和下呼吸道感染。任何等级的感染发生的中位时间为3个月(范围:
1天-32个月)，75％的患者感染发生的时间在6个月内。
在开始度维利塞胶囊治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3级的
感染，暂停服用度维利塞胶囊直至感染恢复。感染恢复后原剂量或减量恢复服用度维利塞胶囊[见“用法用量\"]。
接受度维利塞胶囊治疗的患者中1％发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度维利塞胶囊治疗期间须
预防肺孢子菌肺炎。在度维利塞胶囊治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数大于
200个细胞/uL。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者，暂停服用度维利塞胶囊;若确诊为肺孢子菌肺炎患者，
则终止服用度维利塞胶囊。
接受度维利塞治疗的患者中1％发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受度维利塞治疗期间，可考虑预防性使用
抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症，应暂停服用度维利塞
胶囊，直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用度维利塞胶囊，并且至少每月一次通过
PCR或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活[见“用法用量”]。
在中国试验患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治疗中发生了-次HBV-DNA拷贝数增加，达到了乙肝病
毒再激活的标准，但在随后连续每月随访中该患者乙肝病毒拷贝数恢复到基线水平，建议乙肝病毒携带者每月检
查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。
腹泻或结肠炎
接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中18％发生了严重的包括致死性<1/442， <1％)腹泻/
结肠炎。任何等级腹泻/结肠炎发生的中位时间为4个月(范围: 1天-33个月) ， 75％的患者发生时间在8个月内。
中位事件持续时间为0.5个月(范围: 1天 \" 29个月，75％的事件持续时间: 1个月)。
建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻/结肠炎，请遵循以下指南:
对于轻度或中度腹泻(1~2级) (与基线相比， 每日排便次数增多不超过6次)或无症状性(1级) 结肠炎的患
者，可酌情使用止泻剂进行支持性治疗，继续当前剂量接受度维利塞治疗，并且至少每周监测一次患者症状和体
征直至恢复。若止泻剂治疗无效，则暂停服用度维利塞胶囊，并使用作用于肠道的类固醇激索(如布地奈德)进
行支持性治疗。至少每周监测患者一次。直到腹泻恢复后，可考虑重新开始减量服用度维利塞胶囊。
对于出现腹痛、粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征或重度腹泻(3级) (与基线相比， 每日排便次数
增多超过6次)的患者，应暂停服用度维利塞胶囊并使用作用于肠道的类固醇激素(如布地奈德)或全身性类固醇
激素进行支持性治疗。应进行诊断性检查以明确病因，包括结肠镜检查。至少每周监测一次， 直到腹泻/结肠炎
恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于3级复发性腹泻或任何等级的复发性结肠炎，需终止度维利塞
治疗。对于危及生命的腹泻/结肠炎，需终止度维利塞胶囊治疗[见“用法用量”]。
皮肤反应
接受度维利塞胶囊25mg每8两次治疗的患者(N=442) 中5％发生了严重的包括致死性(2/442， <1％) 的
皮肤反应。死亡病例包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)以及中毒性表皮坏死松解症
(TEN)。中国研究中≥3级皮肤反应发生率为17.4％ (4/23) ，国外研究中≥3级皮肤反应发生率为9％ <41/442) 。
任何等级皮肤反应的中位发病时间为3个月(范围: 1天~29个月，75％事件的发病时间: 6个月)，中位事件持续
时间为1个月(范围: 1天~37个月， 75％事件的持续时间: 2个月)。
严重事件的主要表现为瘙痒、红斑或斑丘疹。较不常见的表现包括皮疹、脱屑、红皮病、表皮剥脱、角质
形成细胞坏死和丘疹。建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的
药物。对于轻度或中度(1 ~2级)皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受度维利塞胶囊治疗，并使用润肤剂、抗组
胺药物(针对痤痒)或局部类固醇激素进行支持性治疗，并密切监测患者。对于重度(3级)皮肤反应的患者，需
暂停服用度维利塞胶囊直至恢复，并开始应使用类固醇激素(局部或全身)或抗组胺药(针对瘙痒)进行支持性
治疗。至少每周监测- -次，直至恢复。事件恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。若重度皮肤反应无好
转、恶化或复发，则终止度维利塞胶囊治疗。对于危及生命的皮肤反应，应终止度维利塞胶囊治疗。对于任何等
级的史蒂文斯.约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的患者，则终
止度维利塞治疗[见 “用法用量\"]。
肺炎
接受度维利路25mg每日两次治疗的患者(N-442) 中5％发生了严重的非明确感染性肺炎，包括致死性的
(1/442; <1％) 。任何等级肺炎的中位发病时间为4个月(范围: 9天-27个月)，75％的患者发生在9个月内。
中位事件持续时间为1个月，75％的患者在2个月内恢复。
患者表现为新发或进展性肺部体征和症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、影像学检查显示的间质浸润，或氧
饱和度下降超过5％并进行病因学评估时需暂停服用度维利塞胶囊。若为感染性肺炎，- 旦感染、肺部体征和症状
恢复后，患者可重新开始原剂量服用度维利塞胶囊。对于中度非感染性肺炎(2级) ，可使用全身性类固醇激素
治疗，并在恢复后减量服用度维利塞胶囊。若非感染性肺炎复发或类固醇激素治疗无效，则终止度维利塞治疗。
对于重度或危及生命的非感染性肺炎，应终止度维利塞治疗并使用全身性类固醇激素治疗见“用法用量\"]。
肝毒性
接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N442) , 发生3级和4级ALT和/或AST升高的患者分别为8％6
和2％。ALT或AST> 3倍ULN且总胆红素> 2倍ULN的患者为2％。任何等级转氨酶升高的中位发生时间为2个月
(范围: 3天-26个月)，中位事件持续时间为1个月(范围: 1天- 16个月)。中国患者试验中乙肝病毒感染比例较
国外试验患者比例高，中国患者中试验中AST升高(4例， 17.4％) 、ALT升高(3例，13.09％) 、转氨酶升高
(3例，13.0％) 。
接受度维利塞治疗期间应监测肝功能。对于2级ALT/AST升高 <> 3-5倍ULN)的患者，维持原剂量服用度维
利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。对于3级ALT/AST升高(>5-20倍ULN)的患者，暂停
服用度维利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。恢复至<3倍ULN后，原剂量服用度维利塞胶
囊(首次发生时)或后续再次发生时减量服用。4级ALTAST升高(> 20倍ULN)的患者应终止度维利塞治疗
[见“用法用量”]。
中性粒细胞减少症
接受度维利塞胶囊25mg每日2次治疗的患者(N442) 中4296发生 了3级或4级中性粒细胞减少症，24％6发
生了4级中性粒细胞减少症。≥3级中性粒细胞减少症的中位发病时间为2个月(范围: 3天-31个月)，75％的患
者发生在4个月内。
接受度维利塞胶囊治疗的前2个月，应至少每2周监测-次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数
<1.0X109/L (3-4级) 的患者，至少每周监测-一次。患者的中性粒细胞计数<0.5X10％/L (4级) 时，需暂停度
维利塞治疗。对于首次发生者，监测至ANC>0.5X 10/儿时，原剂量恢复服用度维利塞胶囊;对于后续再次发
生时应减量服用[见“用法用量\"]。
胚胎-胎儿毒性
基于动物试验结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊时有可能对胎儿造成伤害。临床前生殖研究中，
在动物器官形成期，以约人体最大推荐剂量(MRHD) 25mg每日两次的10倍和39倍剂量分别给予妊娠大鼠和家
免度维利塞胶囊会引起发育不良，包括胚胎胎仔死亡(胚胎再吸收、着床后胚胎丢失和活胎减少)，生长改变
(低胎重)和结构异常(畸形)。应在用药前告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性和拥有
具有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施[见“孕妇及哺乳期妇
女用药”和“药理毒理”]。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
女性
有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。根据动物研究结果，孕妇服用度维利塞胶囊可能会造成
胎儿损伤I见“药理毒理\"]。建议具有生育能力的女性在使用度维利塞胶囊治疗期间和末次给药后至少1个月内采
用有效的避孕措施。
男性
对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议其在使用度维利塞治疗期问和末次给药后至少1个月内采用有效的
避孕措施。
孕妇
基于动物研究结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊会造成胎儿伤害见“药理毒理\"]。
尚无在孕妇中应用的可用数据提示与药物相关的风险。非临床生殖研究中，在动物器官形成期，分别以入体
最大推荐剂量(MRHD) 25mg每 8两次的10倍和39倍给予妊娠大鼠和家免度维利塞会导致不良的发育结果，包
括胚胎胎仔死亡(再吸收、 着床后丢失和活胎减少)，生长改变(低胎重)和结构异常(畸形) [见“药理击理\")。
目标人群的重大出生缺陷和流产的预估风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其它不良后果的风险。
生育力
根据对动物睾丸的研究发现，度维利塞治疗有可能会损害男性生育能力[见 ”药理毒理”]。目前尚无度维利
塞对人生育能力影响的数据。
哺乳期妇女
目前尚无度维利塞和/或其代谢产物出现在人乳中的数据，也无其对母乳喂养儿及泌乳量影响的数据。由于
度维利塞可能会使母乳喂养儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用度维利塞胶囊期间和末次用药后至少
1个月内暂停母乳喂养。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
度维利塞的临床试验纳入过270名年龄≥65岁的患者(61％) 和104名 年龄≥75岁的患者(249) 。在<65岁
患者与≥65岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。
【药物过量】
未进行该项研究且无可靠参考文献。
【药理毒理】
药理作用
度维利塞是一种PI3K抑制剂, 主要抑制正常和恶性B细胞上表达的PI3K δ和PI3K v亚型活性。度维利塞能够导
致恶性B细胞和原代CLL肿瘤细胞系的增殖抑制和细胞活性降低。度维利塞抑制多个关键性细胞信号通路，包括B
细胞受体下游信号和CXCR12介导的恶性B细胞趋化作用。此外，度维利塞还可抑制CXCL12诱导的T细胞迁移，以
及M-CSF和1L-4诱导的巨噬细胞M2表型极化。
毒理研究
遗传毒性
度维利塞Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
尚未开展度维利塞生育力毒性试验。在大鼠重复给药毒性试验中可见雄性和雌性大鼠的组织病理学改变，包括
雄性大鼠的翠丸(生精上皮萎缩、重量降低、睾丸变软)和附翠(体积变小、少精)以及雌性大鼠的卵巢(重量降低)
和子宫(萎缩)变化。
大鼠胚胎.胎仔发育雷性试验中，妊娠大鼠于器官发生期间经口给予度维利塞10.50、 150和275mg/kg/天，
≥50mg/kg/天剂量下可导致发育不良影响，包括胎仔体重下降和外部畸形(尾 部弯曲和胎仔全身水肿)，
≥150mg/kg/天可见母体毒性，包括死亡和存活母体无活胎(100％6再吸收) 。在另一项试验中妊娠大鼠于器官发
生期经口给予度维利塞35mg/kg/天，未见对母体和胚胎胎仔不良影响。大量50mg/kg/天剂量约为人最大推荐剂
量(MRHD) 25mg BID的10倍(以mg/m?计t) 。
兔胚胎- 胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予度维利塞25、100和200mg/kg/天。
≥10mg/kg/天剂量下可导致母体毒性(体重减少或平均体重下降、死亡率增加)和胚胎胎仔发育不良影响(胚胎
再吸收和着床后胚胎丢失增加、活胎数量减少)。在另一项研究中妊娠兔经口给予度维利塞75mg/kg/天，未见对
母体或胚胎-胎仔的不良影响。兔100mg/kg/天剂量 约为MRHD (25mg BI)的39倍(以mg/m?计)。
致癌性
尚未开展度维利塞致癌性研究。
【药代动力学】
在8~75mg每日两次(推荐剂量的0.3~3倍) 的剂量范围内，度维利塞胶囊暴露量与剂量成比例。
患者每日两次使用25mg度维利塞胶囊达稳态后，最大浓度(Cmn) 的几何均值(CV％) 为1.5 (64％) ug/ml,
AUC为7.9 (77％) ug-h/mL。
吸收
健康受试者单次口服25mg度维利塞胶囊后的绝对生物利用度为42％。患者中的中位达峰时间(Tmx) 为1~2
小时。
食物的影响
服用度维利塞胶囊时可以不考虑食物的影响。与禁食的情况相比，单剂量度维利塞与高脂餐(脂肪约占膳食
总热量的50％)一起服用， 可使峰浓度(Cma) 降低约37％， 使曲线下面积(AUC)增加约56％。
分布
度维利塞的蛋白结合率大于98％，无浓度依赖性。平均血液血浆浓度比为0.5。达稳态后，表观分布容积
(Vss/F)的几何均值(CV％6) 为28.5L (62％)。在体外，度维利塞是P -糖蛋白(P-gp) 和BCRP的底物。
消除
淋巴瘤或白血病患者中药物达稳态后的表观全身清除率的几何均值(CV％) 为4.2[/hr (56％)。度维利塞的
终末消除半衰期几何均值(CV％) 为4.7小时(57％) 。
代谢
度维利塞主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢。
排泄
口服25mg放射性标记的度维利塞胶囊后，79％6的放射活性从粪便中排出(11％为原形药物)，14％从尿液中
排出(原形药物<1％)。
特殊人群
目前本品已进行轻中重度肝功能不全患者的研究，对于轻、中或重度肝功能不全的受试者单剂量予以25mg
Duvelisib后Duvelisib的暴露量基本无改变(小于2倍) ，肝功能损伤损害 (Child Pugh分级A、B、C级)对度维
利塞胶囊的暴露量无临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量。
群体药代动力学评估中，肌酐清除率(CrCL) 在23-80mL/min范围内Duvelisib的暴露相似。 因此，与健康人
相比，预计轻、中度肾功能不全(30-90mL/min) 的受试者使用本品的暴露不会有差异，首次给药无需剂量调整。
目前尚无重度和终末期肾功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，因此重度和终末期肾功能不全
(有或无透析)的影响不清晰，用药需谨慎。
此外，年龄(18-90岁) 、性别、种族、和体重(40~154kg) 对度维利塞的暴露量均无具有临床意义的影响。
药物相互作用研究
强效和中度CYP3A抑制剂
健康成人(n=16) 联合应用强效CYP3A抑制剂酮康唑(200mg每日两次， 共5天) 与度维利塞(单次口服
10mg)可使度维利塞的Cmo增加1.7倍，AUC增加4倍。根据生理药代动力学(PBPK) 建模和模拟，当同时使用
酮康唑之类的强效CYP3A4抑制剂[见“剂量与用法”和“药物相互作用\"]时， 预估度维利塞的暴露量增加2倍左
右。经生理药代动力学建模和模拟预估，同时使用轻度或中度CYP3A4抑制剂对度维利塞暴露没有影响。
强效和中度CYP3A4诱导剂
健康成人(N=13) 联合应用CYP3A强效诱导剂利福平(600mg, 每日- -次, 共7天)与度维利塞(单次口服
25mg)可使度维利塞的Cma减少66％，AUC减少82％。
尚未研究过中度CYP3A4诱导剂的作用[见“药物相互作用”]。
CYP3A4底物
健康成人(N=14) 联合应用多剂量度维利塞(25mg， 每日两次，共5天)与咪达唑仑(单 次口服2mg，-
种敏感的CYP3A4底物)可使咪达唑仑的AUC增加4.3倍，Cmad增加2.2倍[见“药物相互作用\"]。
体外研究
度维利塞是P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 的底物。度维利塞对0AT1、 OAT3、 OCT1.
OCT2、OATP1B1、 OATP1B3、BCRP以及P-gp均无抑制作用。
药效动力学
在25mg每日两次推荐剂量下，在服用度维利塞胶囊的患者中,观察到磷酸化丝氨酸/苏氣酸激酶(AKT,
PI3K抑制的下游标志物)水平降低。
心脏电生理学
在既往治疗过的血液系统恶性肿瘤患者中评价了度维利塞(25和75mg每 日两次)多次给药对QTc间期的影响，
未观察到QTc间期延长> 20ms的情况。
【贮藏】
不超过30°C密封保存。
【包装】
铝塑泡罩包装，28粒/板，2板/盒。
【有效期】
(1) 60个月(25mg规格) ;(2) 24个月(15mg规格) 。
【执行标准】
JX20220025
【批准文号】
(1) 25mg:国药准字HJ20220018
(2) 15mg: 国药准字HJ20220017
附条件批准上市
【药品名上市许可持有人】
企业名称: Secura Bio, Inc.
注册地址: 1995 Vllage Center Circle, Suite 128, Las Vegas, NV 89134 United States of America
【生产企业】
企业名称: Catalent CTS, LLC
生产地址: 10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137 United States of America
【患者相关咨询信息】
建议患者阅读说明书(用药说明指南)
请医生及其他医护人员在患者接受度维利塞治疗前告知说明以下信息。
感染
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的感染。当出现任何感染症状(如发热、寒颤)时应立即向医护人员
报告[见“注意事项”]。
腹泻/结肠炎
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的腹泻/结肠炎(肠道炎症)， 当出现任何新发或恶化腹泻、粘液便
或血便、腹痛时应立即向医护人员报告[见“注意事项”]。
皮肤反应
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的皮疹,当出现任何新发或恶化皮疹时应立即向医护人员报告[见
“注意事项”]。
肺炎
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的肺炎(肺部炎症)，当出 现任何新发或恶化的包括咳嗽或呼吸
困难的呼吸系统症状时应立即向医护人员报告[见“注意事项”]。
肝毒性
告知患者度维利塞可能引起肝酶显著升高，需进行检查监测肝功能。当出现包括黄疸(眼睛 或皮肤发黄)、
腹痛、淤青或出血症状时应向医护人员报告I见“注意事项”]。
中性粒细胞减少症
告知患者需定期进行血常规监测。当出现发热或任何感染迹象时应向医护人员报告[见“注意事项”]。
胚胎_胎儿毒性
女性患者若怀孕应告知医护人员。医护人员应向女性患者说明药物对胎儿的风险[见 “孕妇及哺乳期妇女
用药”]。
告知具有生育能力的女性在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施[见“注意
事项”和“孕妇及哺乳期妇女用药”]。
告知拥有具有生育能力女性伴侣的男性患者在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的
避孕措施[见“注意事项”和“孕妇及哺乳期妇女用药”。
哺乳
告知哺乳期妇女在使用度维利塞期间和末次用药后至少1个月内暂停母乳喂养[见 “孕妇及哺乳期妇女用
药”]。
患者应告知医护人员在使用度维利塞治疗前和治疗中的所有伴随用药，包括处方药、非处方药、维生素和
中草药产品[见“药物相互作用”]。
度维利塞使用说明
告知患者严格按照规定服用度维利塞胶囊。服用度维利塞胶囊可与或不与食物同服;胶囊应整粒吞服[见
“用法用量”]。
告知患者若漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即服用漏服的药物，下次按往常计划的时间服药。若漏服
时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服药[见 “用法用量”]。
通用名称:度维利塞胶囊
商品名称:克必妥
英文名称: Duvelisib Capsules
汉语拼音: Duweilisai Jiaonang
【成分】
本品主要成份为度维利塞。
化学名称: (S)-3-(- 9H 嘌呤-6- 氨基)乙基)-8氯2苯基异喹啉-1(2H)蘭- -水合物
【性状】
内容物为白色或类白色颗粒或粉末。
25mg规格外观为不透明的2号胶囊，白色至类白色胶囊体和瑞典橙色帽，胶囊体用黑色墨水印有\"duv 25mg”字样。
15mg规格外观为不透明的粉色2号胶囊，胶囊体用黑色墨水印有\"duv 15mg”字样。
【适应症】
本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
基于单肾临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。
【规格】
按C22Hr/CINs0计: (1) 15mg (2) 25mg
【用法用量】
推荐剂量
度维利塞胶囊的推荐给药剂量为25mg,每日两次(BID) 口服，与或不与食物同服。每28天为一 个治疗 周期。
胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。
若患者漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即补服，下次按计划时间正常服药。若漏服时间超过6小时，则
建议患者等至下次计划时间点服用。
预防措施
在接受度维利塞胶囊治疗期间和治疗结束后，应预防肺孢子菌肺炎(PJP) ，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数
大于200个细胞/μL。
对于任何肺孢子菌肺炎疑似患者，应暂停服用度维利塞胶囊;确诊为肺孢子菌肺炎的患者应终止服用度维利塞
胶囊。
在使用度维利塞胶囊治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒(CMV) 感染及再激活。
特殊人群
肝功能损伤
肝功能损伤(Child Pugh分级A、B、C级)对度维利塞胶囊的暴露量无具有临床意义的影响，肝功能损害患者
无需调整剂量[见药代动力学]。
肾功能损伤
轻、中度肾功能不全(30-90mL/min) 的受试者使用本品首次给药无需剂量调整。目前尚无重度和终末期肾
功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，这些患者应慎用[见药代动力学] 。
老年人
老年患者无需进行剂量调整[见老年用药]。
儿童
尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。
【不良反应】
在临床试验中，下述不良反应与度维利塞胶囊相关，将在说明书其他章节详细讨论: .
●感染[见 “注意事项”]
.腹泻/结肠炎[见“注意事项”]
●皮肤反应[见 “注意事项”]
●非明确感染性肺炎[见 “注意事项”]
●肝毒性[见“注意事项”]
●中性粒细胞减少症[见 “注意事项\"]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另
一项药物的临床试验中的发生 率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。
B细胞恶性肿瘤临床试验经验总结
下述数据反映了两项境外临床试验中的度维利塞胶囊安全性数据，共计442例既往经过治疗的血液系统恶性肿
瘤患者接受治疗。试验中患者口服度维利塞胶囊25mg每日两次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露
时间为9个月(范围: 0.1-53个月)，36％ (160/442) 的患者至少暴露12个月以上。
442例患者的中位年龄为67岁(范围: 30-90岁) ， 其中65％为男性，92％为白人, 93％的患者的美国东部肿
瘤协作组(ECOG) 体能状态评分为0-1分。患者既往中位治疗线数为2线。试验要求肝胜氨基转移酶至多≤3倍正
常值上限(ULN)，总胆红素≤1.5倍ULN,血清肌酐≤1.5倍ULN。4周内曾使用过PI3K抑制剂的患者则被排除。
36例(8％6) 接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者在来次给药后30天内发生了致死性不良反应。
共有289例(65％) 患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染(31％) 、腹泻/结肠炎(18％) 、
感染性肺炎(17％) 、皮疹(5％) 和非感染性肺炎(5％) 。
156例(35％6) 患者因不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻/结肠炎、感染和皮疹。104例(249％) 患者因不
良反应而减低度维利塞胶囊治疗的剂量，最主要的导致剂量减少的不良反应为腹泻/结肠炎和氨基转移酶升高。首
次调整剂量或终止用药的中位时间为4个月(范围: 0.1~27个月) , 75％的患者在7个月内首次调整用药剂量或终
止用药。
常见不良反应
表3汇总了接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者的常见不良反应，表4汇总了治疗后出现的实验室检查异
常。最常见的不良反应(≥20％的患者报告发生)为腹泻/结肠炎、中性粒细胞减少症、 皮疹、乏力发热、咳
嗽、恶心、上呼吸道感染、感染性肺炎、肌肉骨骼痛和贫血。
滤泡淋巴瘤临床试验经验总结
以下数据反映了一项境外开 展的96例复发/难治性FL患者接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的临床试验情
况。这些患者也包括在上述442例患者的安全分析中。中位治疗时间为24周，46％的患者暴露时间≥6个月，19％
的患者暴露时间≥1年。
中位年龄为64岁(范围: 30-82岁) ，93％的患者ECOG体能状态评分为0~ 1分。患者接受既往全身性治疗的中
位线数为3线。
严重不良反应发生宰为58％，以腹泻/结肠炎、感染性肺炎、肾功能不全、皮疹和脓毒血症最为常见。最常见的
不良反应(20％的患者)为腹泻/结肠炎、恶心乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒细胞减少症、 咳啾、贫血、
发热、头痛、粘膜炎、腹痛、呕吐、转氨酶升高和血小板减少症。
因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占29％，以腹泻/结肠炎和皮疹最为常见。因不良反应而减量服用
度维利塞胶囊治疗的患者占29％，其中以转氨酶升高、腹泻/结肠炎、脂肪酶升高和感染最为常见。
以下反映了中国一项单臂、 开放、多中心临床试验中共纳入的23例患者的截止2021年6月30日的药物暴露情
况和安全性数据。23例患者(22例既往至少经过2线治疗的复发/难治性FL患者，1例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤患
者)接受度维利塞25mg每日2次口服给药，28天- -周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露时间为
8个月，65％的患者暴露时间≥6个月，30％的患者暴露时间≥12个月。
中位年龄为49岁(范围: 31-70岁) , 96％的患者ECOG体能状态评分为0-1分。患者接受既往全身性治疗的中
位线数为3线(范围: 2-8线)。
严重不良反应的发生率为26％，以转氨酶升高常见。最常见的不良反应(<20％的患者)为中性粒细胞计数
降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞计数降低、血小板计 数降低、血乳酸脱氢酶
升高、淋巴细胞计数降低、腹泻、皮疹、高尿酸血症、贫血和发热。
因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占13.0％。因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占9％。
【禁忌】
对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】
感染
接受度维利塞胶霖25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中31％发生 了严重感染，包括致死性感染(18/442,
4％)。最常见的严重感染为肺炎、脓毒血症和下呼吸道感染。任何等级的感染发生的中位时间为3个月(范围:
1天-32个月)，75％的患者感染发生的时间在6个月内。
在开始度维利塞胶囊治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3级的
感染，暂停服用度维利塞胶囊直至感染恢复。感染恢复后原剂量或减量恢复服用度维利塞胶囊[见“用法用量\"]。
接受度维利塞胶囊治疗的患者中1％发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度维利塞胶囊治疗期间须
预防肺孢子菌肺炎。在度维利塞胶囊治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至CD4 T淋巴细胞绝对计数大于
200个细胞/uL。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者，暂停服用度维利塞胶囊;若确诊为肺孢子菌肺炎患者，
则终止服用度维利塞胶囊。
接受度维利塞治疗的患者中1％发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受度维利塞治疗期间，可考虑预防性使用
抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症，应暂停服用度维利塞
胶囊，直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用度维利塞胶囊，并且至少每月一次通过
PCR或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活[见“用法用量”]。
在中国试验患者中有1例既往感染乙肝病毒的患者在治疗中发生了-次HBV-DNA拷贝数增加，达到了乙肝病
毒再激活的标准，但在随后连续每月随访中该患者乙肝病毒拷贝数恢复到基线水平，建议乙肝病毒携带者每月检
查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。
腹泻或结肠炎
接受度维利塞25mg每日两次治疗的患者(N=442) 中18％发生了严重的包括致死性<1/442， <1％)腹泻/
结肠炎。任何等级腹泻/结肠炎发生的中位时间为4个月(范围: 1天-33个月) ， 75％的患者发生时间在8个月内。
中位事件持续时间为0.5个月(范围: 1天 \" 29个月，75％的事件持续时间: 1个月)。
建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻/结肠炎，请遵循以下指南:
对于轻度或中度腹泻(1~2级) (与基线相比， 每日排便次数增多不超过6次)或无症状性(1级) 结肠炎的患
者，可酌情使用止泻剂进行支持性治疗，继续当前剂量接受度维利塞治疗，并且至少每周监测一次患者症状和体
征直至恢复。若止泻剂治疗无效，则暂停服用度维利塞胶囊，并使用作用于肠道的类固醇激索(如布地奈德)进
行支持性治疗。至少每周监测患者一次。直到腹泻恢复后，可考虑重新开始减量服用度维利塞胶囊。
对于出现腹痛、粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征或重度腹泻(3级) (与基线相比， 每日排便次数
增多超过6次)的患者，应暂停服用度维利塞胶囊并使用作用于肠道的类固醇激素(如布地奈德)或全身性类固醇
激素进行支持性治疗。应进行诊断性检查以明确病因，包括结肠镜检查。至少每周监测一次， 直到腹泻/结肠炎
恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于3级复发性腹泻或任何等级的复发性结肠炎，需终止度维利塞
治疗。对于危及生命的腹泻/结肠炎，需终止度维利塞胶囊治疗[见“用法用量”]。
皮肤反应
接受度维利塞胶囊25mg每8两次治疗的患者(N=442) 中5％发生了严重的包括致死性(2/442， <1％) 的
皮肤反应。死亡病例包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)以及中毒性表皮坏死松解症
(TEN)。中国研究中≥3级皮肤反应发生率为17.4％ (4/23) ，国外研究中≥3级皮肤反应发生率为9％ <41/442) 。
任何等级皮肤反应的中位发病时间为3个月(范围: 1天~29个月，75％事件的发病时间: 6个月)，中位事件持续
时间为1个月(范围: 1天~37个月， 75％事件的持续时间: 2个月)。
严重事件的主要表现为瘙痒、红斑或斑丘疹。较不常见的表现包括皮疹、脱屑、红皮病、表皮剥脱、角质
形成细胞坏死和丘疹。建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的
药物。对于轻度或中度(1 ~2级)皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受度维利塞胶囊治疗，并使用润肤剂、抗组
胺药物(针对痤痒)或局部类固醇激素进行支持性治疗，并密切监测患者。对于重度(3级)皮肤反应的患者，需
暂停服用度维利塞胶囊直至恢复，并开始应使用类固醇激素(局部或全身)或抗组胺药(针对瘙痒)进行支持性
治疗。至少每周监测- -次，直至恢复。事件恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。若重度皮肤反应无好
转、恶化或复发，则终止度维利塞胶囊治疗。对于危及生命的皮肤反应，应终止度维利塞胶囊治疗。对于任何等
级的史蒂文斯.约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的患者，则终
止度维利塞治疗[见 “用法用量\"]。
肺炎
接受度维利路25mg每日两次治疗的患者(N-442) 中5％发生了严重的非明确感染性肺炎，包括致死性的
(1/442; <1％) 。任何等级肺炎的中位发病时间为4个月(范围: 9天-27个月)，75％的患者发生在9个月内。
中位事件持续时间为1个月，75％的患者在2个月内恢复。
患者表现为新发或进展性肺部体征和症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、影像学检查显示的间质浸润，或氧
饱和度下降超过5％并进行病因学评估时需暂停服用度维利塞胶囊。若为感染性肺炎，- 旦感染、肺部体征和症状
恢复后，患者可重新开始原剂量服用度维利塞胶囊。对于中度非感染性肺炎(2级) ，可使用全身性类固醇激素
治疗，并在恢复后减量服用度维利塞胶囊。若非感染性肺炎复发或类固醇激素治疗无效，则终止度维利塞治疗。
对于重度或危及生命的非感染性肺炎，应终止度维利塞治疗并使用全身性类固醇激素治疗见“用法用量\"]。
肝毒性
接受度维利塞胶囊25mg每日两次治疗的患者(N442) , 发生3级和4级ALT和/或AST升高的患者分别为8％6
和2％。ALT或AST> 3倍ULN且总胆红素> 2倍ULN的患者为2％。任何等级转氨酶升高的中位发生时间为2个月
(范围: 3天-26个月)，中位事件持续时间为1个月(范围: 1天- 16个月)。中国患者试验中乙肝病毒感染比例较
国外试验患者比例高，中国患者中试验中AST升高(4例， 17.4％) 、ALT升高(3例，13.09％) 、转氨酶升高
(3例，13.0％) 。
接受度维利塞治疗期间应监测肝功能。对于2级ALT/AST升高 <> 3-5倍ULN)的患者，维持原剂量服用度维
利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。对于3级ALT/AST升高(>5-20倍ULN)的患者，暂停
服用度维利塞胶囊并且至少每周监测-一次， 直到恢复至<3倍ULN。恢复至<3倍ULN后，原剂量服用度维利塞胶
囊(首次发生时)或后续再次发生时减量服用。4级ALTAST升高(> 20倍ULN)的患者应终止度维利塞治疗
[见“用法用量”]。
中性粒细胞减少症
接受度维利塞胶囊25mg每日2次治疗的患者(N442) 中4296发生 了3级或4级中性粒细胞减少症，24％6发
生了4级中性粒细胞减少症。≥3级中性粒细胞减少症的中位发病时间为2个月(范围: 3天-31个月)，75％的患
者发生在4个月内。
接受度维利塞胶囊治疗的前2个月，应至少每2周监测-次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数
<1.0X109/L (3-4级) 的患者，至少每周监测-一次。患者的中性粒细胞计数<0.5X10％/L (4级) 时，需暂停度
维利塞治疗。对于首次发生者，监测至ANC>0.5X 10/儿时，原剂量恢复服用度维利塞胶囊;对于后续再次发
生时应减量服用[见“用法用量\"]。
胚胎-胎儿毒性
基于动物试验结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊时有可能对胎儿造成伤害。临床前生殖研究中，
在动物器官形成期，以约人体最大推荐剂量(MRHD) 25mg每日两次的10倍和39倍剂量分别给予妊娠大鼠和家
免度维利塞胶囊会引起发育不良，包括胚胎胎仔死亡(胚胎再吸收、着床后胚胎丢失和活胎减少)，生长改变
(低胎重)和结构异常(畸形)。应在用药前告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性和拥有
具有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施[见“孕妇及哺乳期妇
女用药”和“药理毒理”]。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
女性
有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。根据动物研究结果，孕妇服用度维利塞胶囊可能会造成
胎儿损伤I见“药理毒理\"]。建议具有生育能力的女性在使用度维利塞胶囊治疗期间和末次给药后至少1个月内采
用有效的避孕措施。
男性
对于女性伴侣具有生育能力的男性患者，建议其在使用度维利塞治疗期问和末次给药后至少1个月内采用有效的
避孕措施。
孕妇
基于动物研究结果及其作用机制，孕妇服用度维利塞胶囊会造成胎儿伤害见“药理毒理\"]。
尚无在孕妇中应用的可用数据提示与药物相关的风险。非临床生殖研究中，在动物器官形成期，分别以入体
最大推荐剂量(MRHD) 25mg每 8两次的10倍和39倍给予妊娠大鼠和家免度维利塞会导致不良的发育结果，包
括胚胎胎仔死亡(再吸收、 着床后丢失和活胎减少)，生长改变(低胎重)和结构异常(畸形) [见“药理击理\")。
目标人群的重大出生缺陷和流产的预估风险尚不明确。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其它不良后果的风险。
生育力
根据对动物睾丸的研究发现，度维利塞治疗有可能会损害男性生育能力[见 ”药理毒理”]。目前尚无度维利
塞对人生育能力影响的数据。
哺乳期妇女
目前尚无度维利塞和/或其代谢产物出现在人乳中的数据，也无其对母乳喂养儿及泌乳量影响的数据。由于
度维利塞可能会使母乳喂养儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用度维利塞胶囊期间和末次用药后至少
1个月内暂停母乳喂养。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
度维利塞的临床试验纳入过270名年龄≥65岁的患者(61％) 和104名 年龄≥75岁的患者(249) 。在<65岁
患者与≥65岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。
【药物过量】
未进行该项研究且无可靠参考文献。
【药理毒理】
药理作用
度维利塞是一种PI3K抑制剂, 主要抑制正常和恶性B细胞上表达的PI3K δ和PI3K v亚型活性。度维利塞能够导
致恶性B细胞和原代CLL肿瘤细胞系的增殖抑制和细胞活性降低。度维利塞抑制多个关键性细胞信号通路，包括B
细胞受体下游信号和CXCR12介导的恶性B细胞趋化作用。此外，度维利塞还可抑制CXCL12诱导的T细胞迁移，以
及M-CSF和1L-4诱导的巨噬细胞M2表型极化。
毒理研究
遗传毒性
度维利塞Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
尚未开展度维利塞生育力毒性试验。在大鼠重复给药毒性试验中可见雄性和雌性大鼠的组织病理学改变，包括
雄性大鼠的翠丸(生精上皮萎缩、重量降低、睾丸变软)和附翠(体积变小、少精)以及雌性大鼠的卵巢(重量降低)
和子宫(萎缩)变化。
大鼠胚胎.胎仔发育雷性试验中，妊娠大鼠于器官发生期间经口给予度维利塞10.50、 150和275mg/kg/天，
≥50mg/kg/天剂量下可导致发育不良影响，包括胎仔体重下降和外部畸形(尾 部弯曲和胎仔全身水肿)，
≥150mg/kg/天可见母体毒性，包括死亡和存活母体无活胎(100％6再吸收) 。在另一项试验中妊娠大鼠于器官发
生期经口给予度维利塞35mg/kg/天，未见对母体和胚胎胎仔不良影响。大量50mg/kg/天剂量约为人最大推荐剂
量(MRHD) 25mg BID的10倍(以mg/m?计t) 。
兔胚胎- 胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予度维利塞25、100和200mg/kg/天。
≥10mg/kg/天剂量下可导致母体毒性(体重减少或平均体重下降、死亡率增加)和胚胎胎仔发育不良影响(胚胎
再吸收和着床后胚胎丢失增加、活胎数量减少)。在另一项研究中妊娠兔经口给予度维利塞75mg/kg/天，未见对
母体或胚胎-胎仔的不良影响。兔100mg/kg/天剂量 约为MRHD (25mg BI)的39倍(以mg/m?计)。
致癌性
尚未开展度维利塞致癌性研究。
【药代动力学】
在8~75mg每日两次(推荐剂量的0.3~3倍) 的剂量范围内，度维利塞胶囊暴露量与剂量成比例。
患者每日两次使用25mg度维利塞胶囊达稳态后，最大浓度(Cmn) 的几何均值(CV％) 为1.5 (64％) ug/ml,
AUC为7.9 (77％) ug-h/mL。
吸收
健康受试者单次口服25mg度维利塞胶囊后的绝对生物利用度为42％。患者中的中位达峰时间(Tmx) 为1~2
小时。
食物的影响
服用度维利塞胶囊时可以不考虑食物的影响。与禁食的情况相比，单剂量度维利塞与高脂餐(脂肪约占膳食
总热量的50％)一起服用， 可使峰浓度(Cma) 降低约37％， 使曲线下面积(AUC)增加约56％。
分布
度维利塞的蛋白结合率大于98％，无浓度依赖性。平均血液血浆浓度比为0.5。达稳态后，表观分布容积
(Vss/F)的几何均值(CV％6) 为28.5L (62％)。在体外，度维利塞是P -糖蛋白(P-gp) 和BCRP的底物。
消除
淋巴瘤或白血病患者中药物达稳态后的表观全身清除率的几何均值(CV％) 为4.2[/hr (56％)。度维利塞的
终末消除半衰期几何均值(CV％) 为4.7小时(57％) 。
代谢
度维利塞主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢。
排泄
口服25mg放射性标记的度维利塞胶囊后，79％6的放射活性从粪便中排出(11％为原形药物)，14％从尿液中
排出(原形药物<1％)。
特殊人群
目前本品已进行轻中重度肝功能不全患者的研究，对于轻、中或重度肝功能不全的受试者单剂量予以25mg
Duvelisib后Duvelisib的暴露量基本无改变(小于2倍) ，肝功能损伤损害 (Child Pugh分级A、B、C级)对度维
利塞胶囊的暴露量无临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量。
群体药代动力学评估中，肌酐清除率(CrCL) 在23-80mL/min范围内Duvelisib的暴露相似。 因此，与健康人
相比，预计轻、中度肾功能不全(30-90mL/min) 的受试者使用本品的暴露不会有差异，首次给药无需剂量调整。
目前尚无重度和终末期肾功能不全(有或无透析)患者接受本品治疗的研究数据，因此重度和终末期肾功能不全
(有或无透析)的影响不清晰，用药需谨慎。
此外，年龄(18-90岁) 、性别、种族、和体重(40~154kg) 对度维利塞的暴露量均无具有临床意义的影响。
药物相互作用研究
强效和中度CYP3A抑制剂
健康成人(n=16) 联合应用强效CYP3A抑制剂酮康唑(200mg每日两次， 共5天) 与度维利塞(单次口服
10mg)可使度维利塞的Cmo增加1.7倍，AUC增加4倍。根据生理药代动力学(PBPK) 建模和模拟，当同时使用
酮康唑之类的强效CYP3A4抑制剂[见“剂量与用法”和“药物相互作用\"]时， 预估度维利塞的暴露量增加2倍左
右。经生理药代动力学建模和模拟预估，同时使用轻度或中度CYP3A4抑制剂对度维利塞暴露没有影响。
强效和中度CYP3A4诱导剂
健康成人(N=13) 联合应用CYP3A强效诱导剂利福平(600mg, 每日- -次, 共7天)与度维利塞(单次口服
25mg)可使度维利塞的Cma减少66％，AUC减少82％。
尚未研究过中度CYP3A4诱导剂的作用[见“药物相互作用”]。
CYP3A4底物
健康成人(N=14) 联合应用多剂量度维利塞(25mg， 每日两次，共5天)与咪达唑仑(单 次口服2mg，-
种敏感的CYP3A4底物)可使咪达唑仑的AUC增加4.3倍，Cmad增加2.2倍[见“药物相互作用\"]。
体外研究
度维利塞是P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 的底物。度维利塞对0AT1、 OAT3、 OCT1.
OCT2、OATP1B1、 OATP1B3、BCRP以及P-gp均无抑制作用。
药效动力学
在25mg每日两次推荐剂量下，在服用度维利塞胶囊的患者中,观察到磷酸化丝氨酸/苏氣酸激酶(AKT,
PI3K抑制的下游标志物)水平降低。
心脏电生理学
在既往治疗过的血液系统恶性肿瘤患者中评价了度维利塞(25和75mg每 日两次)多次给药对QTc间期的影响，
未观察到QTc间期延长> 20ms的情况。
【贮藏】
不超过30°C密封保存。
【包装】
铝塑泡罩包装，28粒/板，2板/盒。
【有效期】
(1) 60个月(25mg规格) ;(2) 24个月(15mg规格) 。
【执行标准】
JX20220025
【批准文号】
(1) 25mg:国药准字HJ20220018
(2) 15mg: 国药准字HJ20220017
附条件批准上市
【药品名上市许可持有人】
企业名称: Secura Bio, Inc.
注册地址: 1995 Vllage Center Circle, Suite 128, Las Vegas, NV 89134 United States of America
【生产企业】
企业名称: Catalent CTS, LLC
生产地址: 10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137 United States of America
【患者相关咨询信息】
建议患者阅读说明书(用药说明指南)
请医生及其他医护人员在患者接受度维利塞治疗前告知说明以下信息。
感染
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的感染。当出现任何感染症状(如发热、寒颤)时应立即向医护人员
报告[见“注意事项”]。
腹泻/结肠炎
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的腹泻/结肠炎(肠道炎症)， 当出现任何新发或恶化腹泻、粘液便
或血便、腹痛时应立即向医护人员报告[见“注意事项”]。
皮肤反应
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的皮疹,当出现任何新发或恶化皮疹时应立即向医护人员报告[见
“注意事项”]。
肺炎
告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的肺炎(肺部炎症)，当出 现任何新发或恶化的包括咳嗽或呼吸
困难的呼吸系统症状时应立即向医护人员报告[见“注意事项”]。
肝毒性
告知患者度维利塞可能引起肝酶显著升高，需进行检查监测肝功能。当出现包括黄疸(眼睛 或皮肤发黄)、
腹痛、淤青或出血症状时应向医护人员报告I见“注意事项”]。
中性粒细胞减少症
告知患者需定期进行血常规监测。当出现发热或任何感染迹象时应向医护人员报告[见“注意事项”]。
胚胎_胎儿毒性
女性患者若怀孕应告知医护人员。医护人员应向女性患者说明药物对胎儿的风险[见 “孕妇及哺乳期妇女
用药”]。
告知具有生育能力的女性在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的避孕措施[见“注意
事项”和“孕妇及哺乳期妇女用药”]。
告知拥有具有生育能力女性伴侣的男性患者在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少1个月内采用有效的
避孕措施[见“注意事项”和“孕妇及哺乳期妇女用药”。
哺乳
告知哺乳期妇女在使用度维利塞期间和末次用药后至少1个月内暂停母乳喂养[见 “孕妇及哺乳期妇女用
药”]。
患者应告知医护人员在使用度维利塞治疗前和治疗中的所有伴随用药，包括处方药、非处方药、维生素和
中草药产品[见“药物相互作用”]。
度维利塞使用说明
告知患者严格按照规定服用度维利塞胶囊。服用度维利塞胶囊可与或不与食物同服;胶囊应整粒吞服[见
“用法用量”]。
告知患者若漏服度维利塞胶囊不足6小时，建议立即服用漏服的药物，下次按往常计划的时间服药。若漏服
时间超过6小时，则建议患者等至下次计划时间点服药[见 “用法用量”]。